Fentanyls farmakokinetik hos intensivpatienter (FENTANYL06)

Baggrund:

Patienter indlagt på intensivafdelingen (ICU) til behandling, der involverer mekanisk ventilation, vil have behov for sedation og analgesi for at lindre smerter og ubehag fra nødvendige terapeutiske procedurer (1-7). Opioidet fentanyl bruges ofte som en del af disse sedationsregimer(1-7).

Farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) af fentanyl efter langvarig administration til intensivpatienter er ikke blevet undersøgt grundigt. I en undersøgelse med børn (fentanylinfusionstid 7-144 timer) blev der fundet øget distributionsvolumen sammenlignet med data opnået efter kortvarig brug (9). Fordelingsvolumenet af alfentanil blev øget sammenlignet med data opnået efter korttidsbrug i en undersøgelse af voksne intensivpatienter, der var bedøvet med propofol og alfentanil (et hurtigt indsættende opioid) i 24 timer. postoperativt (10). En lignende stigning i distributionsvolumen af ​​et andet opioid, sufentanil, blev fundet hos voksne ICU-patienter (gennemsnitlig sufentanil-infusionstid 12 dage)(11).

Erfaringer opnået under klinisk anæstesi tyder på, at virkningsvarigheden i fentanyl forlænges væsentligt efter langvarige intravenøse infusioner (12-13). Denne egenskab ved fentanyl synes at være forårsaget af en kombination af faktorer. Da fentanyl har et stort distributionsvolumen, vil der være en kontinuerlig tilbagevenden af ​​lægemidlet fra perifere væv, og koncentrationen af ​​fentanyl i plasma vil blive holdt i et klinisk aktivt område i nogen tid efter, at en fentanylinfusion er afsluttet (9). Fentanyl forstærker også de beroligende virkninger af f.eks. propofol og midazolam som bidrager til en yderligere forlængelse af opvågningstiden (14-15).

Hos ICU-patienter vil disse uønskede virkninger af fentanyl sandsynligvis blive forstærket som følge af store ændringer i distributionsvolumen og administration af fentanyl-infusioner i længere perioder (uger). Efterforskerne mener, at viden om PK af fentanyl i denne population vil være værdifuld for at hjælpe med at designe optimerede infusionsregimer af fentanyl i den kliniske situation på intensivafdelingen.

Studiemål:

Hovedformålet med undersøgelsen er at bestemme, om fentanyls farmakokinetik ændrer sig under intensivopholdet og omfanget af denne ændring. Efterforskerne vil forsøge at afsløre, hvilke faktorer (f.eks. fysiologiske variabler), der forårsager en sådan ændring, og baseret på simuleringer bestemme kontekstfølsomme halveringstider for fentanyl hos ICU-patienter. Som et resultat af denne undersøgelse sigter efterforskerne på at udvikle et infusionspumpeprogram til at forudsige fentanylplasmakoncentrationer og genvindingstiden for fentanyleffekten (tid til plasmakoncentration 1 ng/ml). Ydermere har efterforskerne til hensigt at teste, om fentanyl-infusionspumpeprogrammet forudsiger fentanylplasmakoncentrationer i en separat gruppe intensiveafdelinger.

Undersøgelsesprocedurer:

I denne undersøgelse vil der ikke være administration af et forsøgsprodukt pr. undersøgelsesprotokol. Doseringen og administrationen af ​​fentanyl vil være i overensstemmelse med ICU'ens etablerede procedurer og den behandlende læges vurdering af, hvad der er passende for patienten. På intensivafdelingen på Oslo Universitetshospital administreres fentanyl intravenøst ​​som en kontinuerlig infusion på et infusionspumpesystem eller om nødvendigt som enkelt bolusdoser givet med en håndholdt sprøjte. Ved rutinemæssige intensivafdelinger på Oslo Universitetshospital doserer fentanylinfusionen normalt som 0,5 - 6 μg/kg/time, hvor kg er en beregning af patientens ideelle kropsvægt. Det anvendte fentanyl er fra markedsført lager på intensivafdelingen og leveres af hospitalsapoteket. Al medicin er mærket med information og opbevaret i henhold til lokale regler. Deltagerne vil blive rekrutteret fra kirurgiske, neurokirurgiske og medicinske intensivafdelinger.

På studiedage vil investigator screene de patienter, der er indlagt på intensivafdelingen i løbet af de sidste 24 timer. Hvis patienter er kvalificerede til undersøgelsen på grund af udvælgelseskriterierne, vil de blive inkluderet i en kronologisk rækkefølge.

Hvert forsøgsperson skal give sit informerede samtykke. Alvoren af ​​den kliniske situation for ICU-patienter kan udelukke informeret samtykke før inklusion i undersøgelsen. I så fald vil patientens pårørende (eller juridiske repræsentant) modtage information om undersøgelsen og få mulighed for at give udtryk for deres mening. Hvis patientens pårørende (eller juridiske repræsentant) er imod deltagelse, medtages patienten ikke.

Daglig sedationsophør og spontane opvågningsforsøg implementeres som standardbehandlingsregimer på intensivafdelingerne på Oslo Universitetshospital. I denne undersøgelse har efterforskerne til hensigt at indsamle blodprøver over en sedationsophørsperiode, hvor der ikke skal gives fentanyl til patienten. Hvis deltagerne har behov for opioidanalgesi i denne periode, vil der blive givet alternative opioid smertestillende medicin.

Den første blodprøve vil blive taget lige før administrationen af ​​fentanyl skal stoppes midlertidigt. I løbet af de følgende timer vil der blive indsamlet gentagne prøver. Prøverne vil blive indsamlet tilfældigt inden for en tidsblok, der indeholder på hinanden følgende tidspunkter. Hver deltager vil derfor bidrage med prøver fra hele indsamlingsperioden. Fentanyl vil igen blive givet som ordineret af den behandlende læge, når sedationsophørsperioden er afsluttet.

Prøver vil blive spindet og opbevaret på is i en biobank til senere analyse på Afdelingen for klinisk farmakologi, St.Olavs Hospital, Trondheim, Norge.

Hvis deltagerne i undersøgelsen gennemgår behandling med kontinuerlig venøs hæmodialyse (CVVHD), ønsker efterforskerne at vurdere, om hæmodialyse påvirker graden af ​​ændring i fentanyl PK. Hæmodialyse menes at have minimal effekt på clearance af fentanyl, da fentanyl for det meste udskilles af ikke-renale mekanismer. Derudover har fentanyl høj molekylvægt, høj proteinbindingskapacitet, lav vandopløselighed og et rigeligt distributionsvolumen, der gør det mindre sandsynligt dialyserbart (16-17). Der vil blive indsamlet blodprøver fra hæmodialysemaskinens forfilter og postfilterlinje for at vurdere, om dialysefilteret kan absorbere fentanyl og fjerne lægemidlet fra kredsløbet. Prøveudtagningstiderne vil følge det foruddefinerede blokprøveudtagningsregime for de arterielle blodprøver. Efterforskere planlægger også at beregne dialyseclearance af fentanyl i en undergruppe på 10 patienter.

Fentanyl metaboliseres primært i leveren via Cytochrom P450 3A (CYP3A) enzymatisk vej (18-19). En undersøgelse af genetiske markører og polymorfi i generne, der koder for disse enzymer, kunne muligvis forklare noget af variationen i fentanyl PK i intensivafdelingen (20-21). Der vil blive indsamlet en blodprøve til senere DNA-behandling for at søge efter relevante genetiske markører og polymorfismer i Cytochrome P450 enzymer.

Hovedmetabolitten af ​​fentanyl er norfentanyl (18-19). Koncentrationen af ​​norfentanyl i de daglige arterielle blodprøver vil blive kvantificeret for at gøre det muligt at beregne metaboliske forhold mellem fentanyl/norfentanyl. Det metaboliske forhold vil indikere, i hvilket omfang hver deltager metaboliserer fentanyl uden at skulle tage højde for plasmakoncentrationerne.

Norfentanyl elimineres af nyrerne (18-19). Der vil blive taget daglige prøver af urin for at bestemme urinkoncentrationerne af denne metabolit.

For yderligere at vurdere mulige kovariater af fentanyl PK, vil patientdemografi, sygehistorie, co-morbiditet, data beskrivende for befolkningen, samtidig medicinering og daglige registreringer af organfunktionsparametre blive registreret for hver patient i løbet af undersøgelsesperioden.

Vurderinger og blodprøvetagning vil fortsætte, så længe patienten har behov for kunstig ventilation og behandles med betydelige mængder fentanyl.