A farmacocinética do fentanil em pacientes de terapia intensiva (FENTANYL06)

Fundo:

Pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) para tratamento envolvendo ventilação mecânica necessitarão de sedação e analgesia para aliviar a dor e o desconforto decorrentes dos procedimentos terapêuticos necessários (1-7). O opioide fentanil é frequentemente utilizado como parte desses esquemas de sedação(1-7).

A farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) do fentanil após administração prolongada em pacientes de UTI não foram estudadas extensivamente. Em um estudo em crianças (tempo de infusão de fentanil de 7 a 144 horas), foi encontrado um aumento no volume de distribuição quando comparado aos dados obtidos após uso de curto prazo (9). O volume de distribuição de alfentanil foi aumentado quando comparado com os dados obtidos após uso de curto prazo em um estudo de pacientes adultos de UTI sedados com propofol e alfentanil (um opioide de início rápido) por 24 horas. pós-operatório (10). Um aumento semelhante no volume de distribuição de outro opioide, o sufentanil, foi encontrado em pacientes adultos internados em UTI (tempo médio de infusão de sufentanil de 12 dias)(11).

A experiência obtida durante a anestesia clínica sugere que a duração da ação do fentanil é significativamente prolongada após infusões intravenosas de longo prazo (12-13). Esta propriedade do fentanil parece ser causada por uma combinação de fatores. Uma vez que o fentanil tem um grande volume de distribuição, haverá um retorno contínuo da droga dos tecidos periféricos, e a concentração de fentanil no plasma será mantida em uma faixa clinicamente ativa por algum tempo após o término da infusão de fentanil (9). O fentanilo também potencia os efeitos sedativos de, e. propofol e midazolam o que contribui para um maior prolongamento da hora de acordar (14-15).

Em pacientes de UTI, esses efeitos indesejáveis ​​do fentanil provavelmente serão amplificados como resultado de grandes mudanças no volume de distribuição e administração de infusões de fentanil por longos períodos de tempo (semanas). Os investigadores acreditam que o conhecimento da farmacocinética do fentanil nesta população será valioso para ajudar a projetar regimes de infusão otimizados de fentanil no ambiente clínico da UTI.

Objetivo do estudo:

O principal objetivo do estudo é determinar se a farmacocinética do fentanil muda durante a internação na UTI e a extensão dessa mudança. Os investigadores tentarão desvendar quais fatores (por exemplo, variáveis ​​fisiológicas) que causam tal mudança e, com base em simulações, determinar meias-vidas de fentanil sensíveis ao contexto em pacientes de UTI. Como resultado deste estudo, os investigadores pretendem desenvolver um programa de bomba de infusão para prever as concentrações plasmáticas de fentanil e o tempo de recuperação do efeito do fentanil (tempo para concentração plasmática de 1 ng/ml). Além disso, os investigadores pretendem testar se o programa de bomba de infusão de fentanil prediz as concentrações plasmáticas de fentanil em um grupo separado de pacientes de UTI.

Procedimentos de estudo:

Neste estudo não haverá administração de um produto experimental por protocolo de estudo. A dosagem e administração de fentanil serão de acordo com os procedimentos estabelecidos pela UTI e o julgamento do médico assistente sobre o que é apropriado para o paciente. Nas UTIs do Hospital Universitário de Oslo, o fentanil é administrado por via intravenosa como uma infusão contínua em um sistema de bomba de infusão ou, se necessário, em doses únicas em bolus administradas por uma seringa portátil. Por rotina, as UTIs do Hospital Universitário de Oslo geralmente dosam a infusão de fentanil como 0,5 - 6 μg/kg/hrs, onde kg é um cálculo do peso corporal ideal do paciente. O fentanil utilizado é de estoque comercializado nas UTIs e é entregue pela farmácia hospitalar. Todos os medicamentos são rotulados com informações e armazenados de acordo com os regulamentos locais. Os participantes serão recrutados em UTIs cirúrgicas, neurocirúrgicas e médicas.

Nos dias do estudo, o investigador fará a triagem dos pacientes internados na UTI durante as últimas 24 horas. Se os pacientes forem elegíveis para o estudo devido aos critérios de seleção, eles serão incluídos em ordem cronológica.

Cada sujeito deve dar o seu consentimento informado. A gravidade da situação clínica para pacientes de UTI pode impedir o consentimento informado antes da inclusão no estudo. Nesse caso, os familiares do paciente (ou representante legal) receberão informações sobre o estudo e terão a oportunidade de expressar sua opinião. Se os familiares do paciente (ou representante legal) forem contra a participação, o paciente não será incluído.

Testes diários de cessação da sedação e despertar espontâneo são implementados como regimes de tratamento padrão nas UTIs do Hospital Universitário de Oslo. Neste estudo, os investigadores pretendem coletar amostras de sangue durante um período de cessação da sedação, quando nenhum fentanil deve ser administrado ao paciente. Se o participante precisar de analgesia opióide durante este período, serão administrados analgésicos opióides alternativos.

A primeira amostra de sangue será coletada logo antes da interrupção temporária da administração de fentanil. Durante as horas seguintes serão recolhidas amostras repetidas. As amostras serão coletadas aleatoriamente dentro de um bloco de tempo contendo pontos de tempo consecutivos. Cada participante contribuirá de acordo com amostras de todo o período de coleta. O fentanil será novamente administrado conforme prescrito pelo médico assistente quando o período de cessação da sedação terminar.

As amostras serão centrifugadas e armazenadas em gelo em um biobanco para análise posterior no Departamento de Farmacologia Clínica, Hospital St.Olavs, Trondheim, Noruega.

Se os participantes do estudo forem submetidos a tratamento com hemodiálise veno-venosa contínua (CVVHD), os investigadores desejam avaliar se a hemodiálise influencia o grau de alteração no fentanil PK. Acredita-se que a hemodiálise tenha um efeito mínimo sobre a depuração do fentanil, uma vez que o fentanil é eliminado principalmente por mecanismos não renais. Além disso, o fentanil tem alto peso molecular, alta capacidade de ligação às proteínas, baixa solubilidade em água e um volume abundante de distribuição que o torna menos provável de ser dialisável (16-17). Serão coletadas amostras de sangue da linha pré-filtro e pós-filtro da máquina de hemodiálise para avaliar se o filtro de diálise pode absorver o fentanil e remover a droga da circulação. Os tempos de amostragem seguirão o regime predefinido de amostragem em bloco dos exames de sangue arterial. Os investigadores também planejam calcular a depuração de diálise de fentanil em um subconjunto de 10 pacientes.

O fentanil é metabolizado principalmente no fígado pela via enzimática do citocromo P450 3A (CYP3A) (18-19). Um estudo de marcadores genéticos e polimorfismo nos genes que codificam essas enzimas poderia explicar parte da variação da PK do fentanil na população de UTI (20-21). Será coletada uma amostra de sangue para posterior processamento do DNA em busca de marcadores genéticos relevantes e polimorfismos nas enzimas do Citocromo P450.

O principal metabólito do fentanil é o norfentanil (18-19). A concentração de norfentanil nas amostras diárias de sangue arterial será quantificada para possibilitar o cálculo da razão metabólica fentanil/norfentanil. A razão metabólica indicará até que ponto cada participante metaboliza o fentanil sem ter que levar em consideração as concentrações plasmáticas.

O norfentanil é eliminado pelos rins(18-19). Serão coletadas amostras diárias de urina para determinar as concentrações urinárias desse metabólito.

Para avaliar ainda mais possíveis covariáveis ​​de fentanil PK, dados demográficos do paciente, histórico médico, co-morbidade, dados descritivos da população, medicação concomitante e registros diários de parâmetros de função do órgão serão registrados para cada paciente durante o período do estudo.

Avaliações e coleta de sangue continuarão enquanto o paciente precisar de ventilação artificial e for tratado com quantidades significativas de fentanil.