De farmacokinetiek van fentanyl bij patiënten op de intensive care (FENTANYL06)

Achtergrond:

Patiënten die op de Intensive Care (ICU) worden opgenomen voor behandeling met mechanische beademing, zullen sedatie en analgesie nodig hebben om pijn en ongemak van noodzakelijke therapeutische procedures te verlichten (1-7). Het opioïde fentanyl wordt vaak gebruikt als onderdeel van deze sedatieregimes(1-7).

De farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van fentanyl na langdurige toediening aan IC-patiënten is niet uitgebreid onderzocht. In een onderzoek bij kinderen (fentanyl-infusietijd 7-144 uur) werd een groter distributievolume gevonden in vergelijking met gegevens verkregen na kortdurend gebruik (9). Het distributievolume van alfentanil was verhoogd in vergelijking met gegevens verkregen na kortdurend gebruik in een onderzoek met volwassen IC-patiënten die gedurende 24 uur waren gesedeerd met propofol en alfentanil (een opioïde met snelle werking). postoperatief (10). Een vergelijkbare toename van het distributievolume van een ander opioïde, sufentanil, werd gevonden bij volwassen IC-patiënten (gemiddelde infusieduur sufentanil 12 dagen)(11).

Ervaring opgedaan tijdens klinische anesthesie suggereert dat de werkingsduur van fentanyl significant verlengd is na langdurige intraveneuze infusies (12-13). Deze eigenschap van fentanyl lijkt te worden veroorzaakt door een combinatie van factoren. Aangezien fentanyl een groot distributievolume heeft, zal er een continue terugkeer van het geneesmiddel uit perifere weefsels zijn en zal de concentratie van fentanyl in het plasma gedurende enige tijd binnen een klinisch actief bereik worden gehouden nadat een fentanyl-infusie is beëindigd (9). Fentanyl versterkt ook de sedatieve effecten van b.v. propofol en midazolam wat bijdraagt ​​aan een verdere verlenging van de wektijd (14-15).

Bij IC-patiënten zullen deze ongewenste effecten van fentanyl waarschijnlijk worden versterkt als gevolg van grote veranderingen in het distributievolume en de toediening van fentanyl-infusies gedurende lange perioden (weken). De onderzoekers zijn van mening dat kennis van de PK van fentanyl in deze populatie waardevol zal zijn om te helpen bij het ontwerpen van geoptimaliseerde infusieregimes van fentanyl in de klinische setting van de ICU.

Studiedoel:

Het hoofddoel van de studie is om te bepalen of de farmacokinetiek van fentanyl verandert tijdens het verblijf op de intensive care en in welke mate deze verandering optreedt. De onderzoekers zullen proberen te achterhalen welke factoren (bijv. fysiologische variabelen) een dergelijke verandering veroorzaken, en op basis van simulaties de contextgevoelige halfwaardetijden van fentanyl bij IC-patiënten bepalen. Als resultaat van deze studie willen de onderzoekers een infuuspompprogramma ontwikkelen om de plasmaconcentraties van fentanyl en de hersteltijd van het fentanyl-effect (tijd tot plasmaconcentratie 1 ng/ml) te voorspellen. Verder zijn de onderzoekers van plan om te testen of het fentanyl-infuuspompprogramma de plasmaconcentraties van fentanyl voorspelt in een aparte groep IC-patiënten.

Studieprocedures:

In dit onderzoek vindt geen toediening plaats van een onderzoeksproduct per studieprotocol. De dosering en toediening van fentanyl vindt plaats volgens de op de IC vastgestelde procedures en het oordeel van de behandelend arts over wat geschikt is voor de patiënt. Op de IC's van het Universitair Ziekenhuis van Oslo wordt fentanyl intraveneus toegediend als een continu infuus op een infuuspompsysteem of, indien nodig, als enkelvoudige bolusdoses die worden toegediend met een draagbare injectiespuit. Op routine-IC's in het academisch ziekenhuis van Oslo wordt de fentanyl-infusie gewoonlijk gedoseerd als 0,5 - 6 μg/kg/uur, waarbij kg een berekening is van het ideale lichaamsgewicht van de patiënt. De gebruikte fentanyl komt uit de in de handel verkrijgbare voorraad op de IC's en wordt geleverd door de ziekenhuisapotheek. Alle medicatie is gelabeld met informatie en opgeslagen volgens de lokale regelgeving. Deelnemers zullen worden gerekruteerd uit chirurgische, neurochirurgische en medische ICU's.

Op studiedagen screent de onderzoeker de patiënten die de afgelopen 24 uur op de IC zijn opgenomen. Als patiënten vanwege de selectiecriteria in aanmerking komen voor de studie, worden ze in chronologische volgorde opgenomen.

Elke proefpersoon moet zijn/haar geïnformeerde toestemming geven. De ernst van de klinische situatie voor IC-patiënten kan geïnformeerde toestemming vóór deelname aan het onderzoek in de weg staan. In dat geval krijgen de naasten (of wettelijke vertegenwoordiger) van de patiënt informatie over het onderzoek en krijgen ze de gelegenheid om hun mening te geven. Als de familie van de patiënt (of wettelijke vertegenwoordiger) tegen deelname is, wordt de patiënt niet opgenomen.

Dagelijkse sedatiebeëindiging en spontane ontwakingsproeven worden geïmplementeerd als standaardbehandelingsregimes op de ICU's van het Oslo University Hospital. In deze studie zijn de onderzoekers van plan bloedmonsters te verzamelen gedurende een periode waarin de sedatie wordt stopgezet, wanneer er geen fentanyl aan de patiënt mag worden toegediend. Als de deelnemers tijdens deze periode opioïde analgesie nodig hebben, worden alternatieve opioïde pijnstillers gegeven.

Het eerste bloedmonster wordt afgenomen vlak voordat de toediening van fentanyl tijdelijk wordt stopgezet. Gedurende de volgende uren zullen herhaalde monsters worden verzameld. De monsters worden willekeurig verzameld binnen een tijdsblok met opeenvolgende tijdstippen. Elke deelnemer zal dienovereenkomstig monsters uit de gehele verzamelperiode inbrengen. Na afloop van de sedatiestopperiode wordt fentanyl volgens voorschrift van de behandelend arts weer toegediend.

Monsters worden gecentrifugeerd en op ijs opgeslagen in een biobank voor latere analyse in The Dept. of Clinical Pharmacology, St.Olavs Hospital, Trondheim, Noorwegen.

Als deelnemers aan de studie een behandeling ondergaan met continue veno-veneuze hemodialyse (CVVHD), willen onderzoekers beoordelen of hemodialyse de mate van verandering in fentanyl PK beïnvloedt. Aangenomen wordt dat hemodialyse een minimaal effect heeft op de klaring van fentanyl, aangezien fentanyl grotendeels wordt geklaard door niet-renale mechanismen. Bovendien heeft fentanyl een hoog molecuulgewicht, een hoog eiwitbindend vermogen, een lage oplosbaarheid in water en een overvloedig distributievolume waardoor het minder waarschijnlijk is dat het gedialyseerd kan worden (16-17). Er worden bloedmonsters genomen uit de voorfilter- en postfilterlijn van de hemodialysemachine om te beoordelen of het dialysefilter fentanyl kan absorberen en het geneesmiddel uit de circulatie kan verwijderen. De bemonsteringstijden volgen het vooraf gedefinieerde blokbemonsteringsregime van de arteriële bloedtesten. Onderzoekers zijn ook van plan om de dialyseklaring van fentanyl te berekenen in een subgroep van 10 patiënten.

Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever via de cytochroom P450 3A (CYP3A) enzymatische route (18-19). Een studie van genetische markers en polymorfisme in de genen die coderen voor deze enzymen zou mogelijk een deel van de variatie in fentanyl PK in de ICU-populatie kunnen verklaren (20-21). Er zal een bloedmonster worden genomen voor latere DNA-verwerking om te zoeken naar relevante genetische markers en polymorfismen in Cytochroom P450-enzymen.

De belangrijkste metaboliet van fentanyl is norfentanyl (18-19). Concentratie van norfentanyl in de dagelijkse arteriële bloedmonsters zal worden gekwantificeerd om de metabolische verhouding van fentanyl/norfentanyl te kunnen berekenen. De metabole ratio geeft aan in welke mate elke deelnemer fentanyl metaboliseert zonder rekening te hoeven houden met de plasmaconcentraties.

Norfentanyl wordt uitgescheiden door de nieren(18-19). Er zullen dagelijks urinemonsters worden genomen om de urineconcentraties van deze metaboliet te bepalen.

Om mogelijke covariaten van fentanyl PK verder te beoordelen, zullen de demografische gegevens van de patiënt, medische geschiedenis, comorbiditeit, beschrijvende gegevens van de populatie, gelijktijdige medicatie en dagelijkse registraties van orgaanfunctieparameters voor elke patiënt tijdens de onderzoeksperiode worden geregistreerd.

Beoordelingen en bloedafnames gaan door zolang de patiënt kunstmatige beademing nodig heeft en wordt behandeld met aanzienlijke hoeveelheden fentanyl.