Fentanyylin farmakokinetiikka tehohoitopotilailla (FENTANYL06)

Tausta:

Tehohoito-osastolle (ICU) koneelliseen ventilaatioon liittyvään hoitoon otetut potilaat tarvitsevat rauhoitusta ja analgesiaa välttämättömien hoitotoimenpiteiden aiheuttaman kivun ja epämukavuuden lievittämiseksi (1-7). Opioidifentanyyliä käytetään usein osana näitä rauhoittavia hoitoja (1–7).

Fentanyylin farmakokinetiikkaa (PK) ja farmakodynamiikkaa (PD) pitkäaikaishoidon jälkeen tehohoitopotilailla ei ole tutkittu laajasti. Lapsilla tehdyssä tutkimuksessa (fentanyylin infuusioaika 7–144 tuntia) havaittiin lisääntynyt jakautumistilavuus verrattuna lyhytaikaisen käytön jälkeen saatuihin tietoihin (9). Alfentaniilin jakautumistilavuus kasvoi verrattuna tietoihin, jotka saatiin lyhytaikaisen käytön jälkeen tutkimuksessa, jossa aikuiset tehohoitopotilaat saivat rauhoittua propofolilla ja alfentaniililla (nopeasti alkava opioidi) 24 tunnin ajan. leikkauksen jälkeen (10). Samanlainen lisäys toisen opioidin, sufentaniilin, jakautumistilavuudessa havaittiin aikuisilla tehohoitopotilailla (keskimääräinen sufentaniilin infuusioaika 12 päivää) (11).

Kliinisen anestesian aikana saadut kokemukset viittaavat siihen, että fentanyylin vaikutusaika pitenee merkittävästi pitkäaikaisten suonensisäisten infuusioiden jälkeen (12-13). Tämä fentanyylin ominaisuus näyttää johtuvan useiden tekijöiden yhdistelmästä. Koska fentanyylin jakautumistilavuus on suuri, lääkettä palaa jatkuvasti perifeerisistä kudoksista ja fentanyylin pitoisuus plasmassa pysyy kliinisesti aktiivisella alueella jonkin aikaa sen jälkeen, kun fentanyyli-infuusio on lopetettu (9). Fentanyyli voimistaa myös mm. propofoli ja midatsolaami, mikä pidentää edelleen herätysaikaa (14-15).

Tehohoitopotilailla nämä fentanyylin ei-toivotut vaikutukset luultavasti lisääntyvät, koska suuret muutokset jakautumistilavuudessa ja fentanyyli-infuusioiden pitkiä aikoja (viikkoja) antavat. Tutkijat uskovat, että tieto fentanyylin PK-arvosta tässä populaatiossa on arvokasta auttamaan optimoitujen fentanyyliinfuusio-ohjelmien suunnittelussa teho-osaston kliinisissä olosuhteissa.

Opintojen tavoite:

Tutkimuksen päätavoitteena on selvittää, muuttuuko fentanyylin farmakokinetiikka teho-osaston aikana ja tämän muutoksen laajuus. Tutkijat yrittävät paljastaa, mitkä tekijät (esim. fysiologiset muuttujat) aiheuttavat tällaisen muutoksen, ja määrittävät simulaatioiden perusteella kontekstiherkät fentanyylin puoliintumisajat tehohoitopotilailla. Tämän tutkimuksen tuloksena tutkijat pyrkivät kehittämään infuusiopumppuohjelman, joka ennustaa fentanyylin plasmapitoisuuksia ja fentanyylivaikutuksen palautumisaikaa (aika plasman pitoisuuteen 1 ng/ml). Lisäksi tutkijat aikovat testata, ennustaako fentanyyli-infuusiopumppuohjelma fentanyylin plasmapitoisuudet erillisessä tehohoitopotilasryhmässä.

Opiskelumenettelyt:

Tässä tutkimuksessa tutkimusvalmistetta ei anneta tutkimusprotokollaa kohti. Fentanyylin annostus ja anto tapahtuu teho-osaston vahvistamien menettelytapojen ja hoitavan lääkärin arvion mukaan, mikä on potilaalle sopivaa. Oslon yliopistollisen sairaalan teho-osastoilla fentanyyliä annetaan suonensisäisesti jatkuvana infuusiona infuusiopumpulla tai tarvittaessa yksittäisinä bolusannoksina kädessä pidettävällä ruiskulla. Oslon yliopistollisen sairaalan rutiininomaisissa teho-osastoissa fentanyyli-infuusio on yleensä 0,5-6 μg/kg/tunti, jossa kg on laskelma potilaan ihannepainosta. Käytetty fentanyyli on teho-osastoilla markkinoiduista varastoista ja sen toimittaa sairaalan apteekki. Kaikki lääkkeet on merkitty tiedoilla ja niitä säilytetään paikallisten määräysten mukaisesti. Osallistujat rekrytoidaan kirurgisista, neurokirurgisista ja lääketieteellisistä teho-osastoista.

Tutkimuspäivinä tutkija seuloi teho-osastolle viimeisen 24 tunnin aikana tulleet potilaat. Jos potilaat ovat valintakriteerien perusteella kelvollisia tutkimukseen, heidät otetaan mukaan kronologisessa järjestyksessä.

Jokaisen tutkittavan on annettava tietoinen suostumuksensa. ICU-potilaiden kliinisen tilanteen vakavuus voi estää tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen ottamista. Tällöin potilaan omaiset (tai laillinen edustaja) saavat tietoa tutkimuksesta ja saavat mahdollisuuden ilmaista mielipiteensä. Jos potilaan omaiset (tai laillinen edustaja) vastustavat osallistumista, potilasta ei oteta mukaan.

Päivittäiset sedaation lopettamisen ja spontaanin heräämisen kokeet toteutetaan vakiohoito-ohjelmina Oslon yliopistollisen sairaalan teho-osastoilla. Tässä tutkimuksessa tutkijat aikovat kerätä verinäytteitä sedaation lopetusjakson aikana, jolloin potilaalle ei anneta fentanyyliä. Jos osallistujat tarvitsevat opioidikipulääkitystä tänä aikana, heille annetaan vaihtoehtoisia opioidikipulääkkeitä.

Ensimmäinen verinäyte otetaan juuri ennen kuin fentanyylin antaminen lopetetaan väliaikaisesti. Seuraavien tuntien aikana kerätään toistuvia näytteitä. Näytteet kerätään satunnaisesti aikalohkossa, joka sisältää peräkkäisiä aikapisteitä. Jokainen osallistuja toimittaa näytteitä koko keräysajanjaksolta. Fentanyyliä annetaan uudelleen hoitavan lääkärin määräämällä tavalla, kun sedaation lopetusjakso on päättynyt.

Näytteet pyöritetään ja varastoidaan jäillä biopankkiin myöhempää analyysiä varten St. Olavsin sairaalassa, Trondheimissa, Norjassa.

Jos tutkimukseen osallistujat saavat jatkuvaa laskimohemodialysointia (CVVHD), tutkijat haluavat arvioida, vaikuttaako hemodialyysi fentanyylin PK:n muutosasteeseen. Hemodialyysillä uskotaan olevan vähäinen vaikutus fentanyylin puhdistumaan, koska fentanyyli puhdistuu enimmäkseen muiden kuin munuaisten kautta. Lisäksi fentanyylillä on korkea molekyylipaino, korkea proteiinisitoutumiskyky, alhainen vesiliukoisuus ja runsas jakautumistilavuus, mikä tekee siitä vähemmän todennäköisesti dialysoitavan (16-17). Hemodialyysikoneen esi- ja jälkisuodatinlinjasta otetaan verinäytteitä sen arvioimiseksi, voiko dialyysisuodatin imeä fentanyyliä ja poistaa lääkettä verenkierrosta. Näytteenottoajat noudattavat valtimoverikokeiden ennalta määritettyä lohkonäytteenottoohjelmaa. Tutkijat suunnittelevat myös laskevansa fentanyylin dialyysipuhdistuman 10 potilaan alaryhmässä.

Fentanyyli metaboloituu pääasiassa maksassa sytokromi P450 3A (CYP3A) -entsymaattista reittiä (18-19). Tutkimus geneettisistä markkereista ja polymorfismista näitä entsyymejä koodaavissa geeneissä voisi mahdollisesti selittää osan fentanyyli-PK:n vaihtelusta teho-osaston populaatiossa (20-21). Siitä otetaan verinäyte myöhempää DNA-käsittelyä varten, jotta voidaan etsiä merkityksellisiä geneettisiä markkereita ja polymorfismeja sytokromi P450 -entsyymeistä.

Fentanyylin päämetaboliitti on norfentanyyli (18-19). Päivittäisten valtimoverinäytteiden norfentanyylipitoisuus määritetään, jotta voidaan laskea fentanyyli/norfentanyylin metabolinen suhde. Aineenvaihduntasuhde osoittaa, missä määrin kukin osallistuja metaboloi fentanyyliä ottamatta huomioon plasman pitoisuuksia.

Norfentanyyli eliminoituu munuaisten kautta (18-19). Virtsasta otetaan päivittäin näytteitä tämän metaboliitin virtsan pitoisuuksien määrittämiseksi.

Fentanyylin PK:n mahdollisten kovariaattien arvioimiseksi edelleen kunkin potilaan osalta tallennetaan tutkimusjakson aikana potilaan demografiset tiedot, sairaushistoria, rinnakkaissairaus, väestöä kuvaavat tiedot, samanaikainen lääkitys ja päivittäiset elinten toimintaparametrien rekisteröinnit.

Arvioinnit ja verinäytteet jatkuvat niin kauan kuin potilas tarvitsee keinohengitystä ja häntä hoidetaan merkittävillä määrillä fentanyyliä.