Farmakokinetikken til Fentanyl hos intensivpasienter (FENTANYL06)

Bakgrunn:

Pasienter innlagt på intensivavdelingen (ICU) for behandling som involverer mekanisk ventilasjon vil ha behov for sedasjon og smertelindring for å lindre smerte og ubehag fra nødvendige terapeutiske prosedyrer (1-7). Opioiden fentanyl brukes ofte som en del av disse sedasjonsregimene (1-7).

Farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) til fentanyl etter langtidsadministrasjon hos ICU-pasienter har ikke blitt grundig studert. I en studie på barn (fentanylinfusjonstid 7-144 timer) ble det funnet økt distribusjonsvolum sammenlignet med data oppnådd etter korttidsbruk (9). Distribusjonsvolumet av alfentanil ble økt sammenlignet med data oppnådd etter kortvarig bruk i en studie av voksne ICU-pasienter som ble bedøvet med propofol og alfentanil (et hurtigoppsettende opioid) i 24 timer. postoperativt (10). En lignende økning i distribusjonsvolum av et annet opioid, sufentanil, ble funnet hos voksne ICU-pasienter (gjennomsnittlig infusjonstid for sufentanil 12 dager)(11).

Erfaringer oppnådd under klinisk anestesi tyder på at virkningsvarigheten i fentanyl forlenges betydelig etter langvarige intravenøse infusjoner (12-13). Denne egenskapen til fentanyl ser ut til å være forårsaket av en kombinasjon av faktorer. Siden fentanyl har et stort distribusjonsvolum vil det være en kontinuerlig retur av medikamentet fra perifert vev, og konsentrasjonen av fentanyl i plasma vil holdes i et klinisk aktivt område i noen tid etter at en fentanylinfusjon er avsluttet (9). Fentanyl potenserer også de beroligende effektene av f.eks. propofol og midazolam som bidrar til en ytterligere forlengelse av oppvåkningstiden (14-15).

Hos ICU-pasienter vil disse uønskede effektene av fentanyl sannsynligvis forsterkes som et resultat av store endringer i distribusjonsvolum og administrering av fentanylinfusjoner over lengre perioder (uker). Etterforskerne mener at kunnskap om PK av fentanyl i denne populasjonen vil være verdifull for å hjelpe til med å utforme optimaliserte infusjonsregimer av fentanyl i den kliniske settingen på intensivavdelingen.

Studiemål:

Hovedmålet med studien er å bestemme om farmakokinetikken til fentanyl endrer seg under intensivoppholdet, og omfanget av denne endringen. Etterforskerne vil prøve å avdekke hvilke faktorer (f.eks. fysiologiske variabler) som forårsaker slik endring, og basert på simuleringer bestemme kontekstsensitive halveringstider for fentanyl hos ICU-pasienter. Som et resultat av denne studien tar etterforskerne sikte på å utvikle et infusjonspumpeprogram for å forutsi fentanylplasmakonsentrasjoner og gjenopprettingstiden for fentanyleffekten (tid til plasmakonsentrasjon 1 ng/ml). Videre har etterforskerne til hensikt å teste om fentanyl-infusjonspumpeprogrammet forutsier fentanylplasmakonsentrasjoner i en egen gruppe ICU-pasienter.

Studieprosedyrer:

I denne studien vil det ikke være administrering av et undersøkelsesprodukt per studieprotokoll. Dosering og administrering av fentanyl vil være i henhold til ICUs etablerte prosedyrer og behandlende leges vurdering av hva som er passende for pasienten. På intensivavdelingen ved Oslo universitetssykehus administreres fentanyl intravenøst ​​som en kontinuerlig infusjon på et infusjonspumpesystem eller om nødvendig som enkeltbolusdoser gitt med en håndholdt sprøyte. Ved rutinemessige intensivavdelinger ved Oslo universitetssykehus doseres fentanylinfusjonen vanligvis som 0,5 - 6 μg/kg/time, hvor kg er en beregning av pasientens ideelle kroppsvekt. Fentanylen som brukes er fra markedsført lager på intensivavdelingen og leveres av sykehusapoteket. Alle medisiner er merket med informasjon og lagret i henhold til lokale forskrifter. Deltakerne vil bli rekruttert fra kirurgiske, nevrokirurgiske og medisinske intensivavdelinger.

På studiedager vil etterforskeren screene pasientene som er innlagt på intensivavdelingen i løpet av de siste 24 timene. Dersom pasienter er kvalifisert for studien på grunn av utvalgskriteriene, vil de bli inkludert i kronologisk rekkefølge.

Hvert forsøksperson må gi sitt informerte samtykke. Alvorligheten av den kliniske situasjonen for ICU-pasienter kan utelukke informert samtykke før inkludering i studien. I så fall vil pasientens pårørende (eller prosessfullmektig) få informasjon om studien, og gis anledning til å si sin mening. Dersom pasientens pårørende (eller prosessfullmektig) er imot deltakelse, inkluderes ikke pasienten.

Daglig sedasjonsavbrudd og spontane oppvåkningsforsøk er implementert som standard behandlingsregimer på intensivavdelingen ved Oslo universitetssykehus. I denne studien har etterforskerne til hensikt å samle blodprøver over en sedasjonsavbruddsperiode, når ingen fentanyl skal gis til pasienten. Dersom deltakerne har behov for opioidanalgesi i denne perioden, vil det gis alternative opioide smertestillende midler.

Den første blodprøven vil bli tatt rett før administrering av fentanyl skal stoppes midlertidig. I løpet av de påfølgende timene vil gjentatte prøver bli samlet inn. Prøvene vil bli samlet inn tilfeldig innenfor en tidsblokk som inneholder påfølgende tidspunkt. Hver deltaker vil følgelig bidra med prøver fra hele innsamlingsperioden. Fentanyl vil igjen gis som foreskrevet av behandlende lege når sedasjonsavbruddsperioden er over.

Prøver vil spinnes og lagres på is i en biobank for senere analyse ved Avd. for klinisk farmakologi, St.Olavs Hospital, Trondheim, Norge.

Dersom deltakerne i studien gjennomgår behandling med kontinuerlig venøs hemodialyse (CVVHD), ønsker etterforskerne å vurdere om hemodialyse påvirker graden av endring i fentanyl PK. Hemodialyse antas å ha minimal effekt på clearance av fentanyl, siden fentanyl for det meste elimineres av ikke-renale mekanismer. I tillegg har fentanyl høy molekylvekt, høy proteinbindingskapasitet, lav vannløselighet og et rikelig distribusjonsvolum som gjør det mindre sannsynlig dialyserbart (16-17). Det vil bli tatt blodprøver fra forfilter- og postfilterlinjen på hemodialysemaskinen for å vurdere om dialysefilteret kan absorbere fentanyl og fjerne stoffet fra sirkulasjonen. Prøvetakingstidene vil følge det forhåndsdefinerte blokkprøveregimet for arterielle blodprøver. Etterforskerne planlegger også å beregne dialyseclearance av fentanyl i en undergruppe på 10 pasienter.

Fentanyl metaboliseres primært i leveren via Cytokrom P450 3A (CYP3A) enzymatisk vei (18-19). En studie av genetiske markører og polymorfisme i genene som koder for disse enzymene kan muligens forklare noe av variasjonen i fentanyl PK i intensivavdelingen (20-21). Det vil bli tatt en blodprøve for senere DNA-behandling for å søke etter relevante genetiske markører og polymorfismer i Cytokrom P450-enzymer.

Hovedmetabolitten til fentanyl er norfentanyl (18-19). Konsentrasjon av norfentanyl i de daglige arterielle blodprøvene vil kvantifiseres for å gjøre det mulig å beregne metabolsk forhold mellom fentanyl/norfentanyl. Det metabolske forholdet vil indikere i hvilken grad hver deltaker metaboliserer fentanyl uten å måtte ta hensyn til plasmakonsentrasjonene.

Norfentanyl elimineres av nyrene (18-19). Det vil bli tatt daglige urinprøver for å bestemme urinkonsentrasjonene av denne metabolitten.

For ytterligere å vurdere mulige kovariater av fentanyl PK, vil pasientdemografi, sykehistorie, komorbiditet, data som beskriver populasjonen, samtidig medisinering og daglige registreringer av organfunksjonsparametere bli registrert for hver pasient i løpet av studieperioden.

Vurderinger og blodprøvetaking vil fortsette så lenge pasienten trenger kunstig ventilasjon og behandles med betydelige mengder fentanyl.