La farmacocinetica del fentanil nei pazienti in terapia intensiva (FENTANYL06)

Sfondo:

I pazienti ricoverati nell'Unità di Terapia Intensiva (ICU) per il trattamento che coinvolge la ventilazione meccanica avranno bisogno di sedazione e analgesia per alleviare il dolore e il disagio delle procedure terapeutiche necessarie (1-7). L'oppioide fentanil è spesso utilizzato come parte di questi regimi di sedazione(1-7).

La farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) del fentanil dopo somministrazione a lungo termine in pazienti in terapia intensiva non sono state studiate in modo approfondito. In uno studio sui bambini (tempo di infusione di fentanil 7-144 ore), è stato riscontrato un aumento del volume di distribuzione rispetto ai dati ottenuti dopo l'uso a breve termine (9). Il volume di distribuzione di alfentanil è aumentato rispetto ai dati ottenuti dopo l'uso a breve termine in uno studio su pazienti adulti in terapia intensiva sedati con propofol e alfentanil (un oppioide a rapida insorgenza) per 24 ore. post-operatorio (10). Un aumento simile nel volume di distribuzione di un altro oppioide, il sufentanil, è stato riscontrato in pazienti adulti in terapia intensiva (tempo medio di infusione di sufentanil 12 giorni)(11).

L'esperienza ottenuta durante l'anestesia clinica suggerisce che la durata d'azione del fentanil è significativamente prolungata dopo infusioni endovenose a lungo termine (12-13). Questa proprietà del fentanil sembra essere causata da una combinazione di fattori. Poiché il fentanil ha un ampio volume di distribuzione, si verificherà un ritorno continuo del farmaco dai tessuti periferici e la concentrazione di fentanil nel plasma sarà mantenuta in un intervallo clinicamente attivo per un certo periodo di tempo dopo la fine dell'infusione di fentanil (9). Il fentanil potenzia anche gli effetti sedativi di ad es. propofol e midazolam che contribuiscono a prolungare ulteriormente il tempo di risveglio (14-15).

Nei pazienti in terapia intensiva, questi effetti indesiderati del fentanil saranno probabilmente amplificati a seguito di importanti variazioni del volume di distribuzione e della somministrazione di infusioni di fentanil per lunghi periodi di tempo (settimane). I ricercatori ritengono che la conoscenza della PK di fentanil in questa popolazione sarà preziosa per aiutare a progettare regimi di infusione ottimizzati di fentanil nel contesto clinico dell'ICU.

Obiettivo dello studio:

L'obiettivo principale dello studio è determinare se la farmacocinetica del fentanil cambia durante la degenza in terapia intensiva e l'entità di questo cambiamento. Gli investigatori cercheranno di svelare quali fattori (ad esempio variabili fisiologiche) che causano tale cambiamento e, sulla base di simulazioni, determinare tempi di dimezzamento sensibili al contesto di fentanil nei pazienti in terapia intensiva. Come risultato di questo studio, i ricercatori mirano a sviluppare un programma di pompa per infusione per prevedere le concentrazioni plasmatiche di fentanil e il tempo di recupero dell'effetto di fentanil (tempo alla concentrazione plasmatica 1 ng/ml). Inoltre, gli investigatori intendono verificare se il programma della pompa per infusione di fentanil predice le concentrazioni plasmatiche di fentanil in un gruppo separato di pazienti in terapia intensiva.

Procedure di studio:

In questo studio non ci sarà la somministrazione di un prodotto sperimentale per protocollo di studio. Il dosaggio e la somministrazione di fentanil saranno conformi alle procedure stabilite in terapia intensiva e al giudizio del medico curante su ciò che è appropriato per il paziente. Nelle unità di terapia intensiva dell'ospedale universitario di Oslo il fentanil viene somministrato per via endovenosa come infusione continua su un sistema di pompa per infusione o, se necessario, come dosi singole in bolo fornite da una siringa portatile. Di routine, le unità di terapia intensiva dell'ospedale universitario di Oslo di solito dosano l'infusione di fentanil a 0,5 - 6 μg/kg/ora, dove kg è un calcolo del peso corporeo ideale del paziente. Il fentanil utilizzato proviene da scorte commercializzate nelle unità di terapia intensiva ed è fornito dalla farmacia ospedaliera. Tutti i farmaci sono etichettati con informazioni e conservati secondo le normative locali. I partecipanti saranno reclutati da ICU chirurgiche, neurochirurgiche e mediche.

Nei giorni di studio lo sperimentatore esaminerà i pazienti ricoverati in terapia intensiva nelle ultime 24 ore. Se i pazienti sono eleggibili per lo studio in base ai criteri di selezione, saranno inclusi in ordine cronologico.

Ogni soggetto deve dare il proprio consenso informato. La gravità della situazione clinica per i pazienti in terapia intensiva può precludere il consenso informato prima dell'inclusione nello studio. In tal caso, i parenti (o il legale rappresentante) del paziente riceveranno informazioni sullo studio e avranno la possibilità di esprimere la propria opinione. Se i parenti del paziente (o il rappresentante legale) sono contrari alla partecipazione, il paziente non sarà incluso.

La cessazione giornaliera della sedazione e le prove di risveglio spontaneo sono implementate come regimi di trattamento standard nelle unità di terapia intensiva dell'ospedale universitario di Oslo. In questo studio gli investigatori intendono raccogliere campioni di sangue durante un periodo di cessazione della sedazione, quando al paziente non deve essere somministrato fentanil. Se i partecipanti necessitano di analgesia oppioide durante questo periodo, verranno somministrati antidolorifici oppioidi alternativi.

Il primo campione di sangue verrà raccolto subito prima che la somministrazione di fentanil venga temporaneamente interrotta. Nelle ore successive verranno prelevati campioni ripetuti. I campioni saranno raccolti in modo casuale all'interno di un intervallo di tempo contenente punti temporali consecutivi. Ogni partecipante contribuirà di conseguenza con campioni dell'intero periodo di raccolta. Il fentanil verrà nuovamente somministrato come prescritto dal medico curante al termine del periodo di sospensione della sedazione.

I campioni saranno centrifugati e conservati su ghiaccio in una biobanca per successive analisi presso il Dipartimento di Farmacologia Clinica, St.Olavs Hospital, Trondheim, Norvegia.

Se i partecipanti allo studio sono sottoposti a trattamento con emodialisi veno-venosa continua (CVVHD), i ricercatori vogliono valutare se l'emodialisi influenza il grado di variazione della farmacocinetica di fentanil. Si ritiene che l'emodialisi abbia un effetto minimo sulla clearance del fentanil, poiché il fentanil viene eliminato principalmente da meccanismi non renali. Inoltre il fentanil ha un elevato peso molecolare, un'elevata capacità di legame alle proteine, una bassa solubilità in acqua e un abbondante volume di distribuzione che lo rendono meno dializzabile (16-17). Saranno raccolti campioni di sangue dalla linea di prefiltro e postfiltro della macchina per emodialisi per valutare se il filtro per dialisi potrebbe assorbire il fentanil e rimuovere il farmaco dalla circolazione. I tempi di campionamento seguiranno il regime di campionamento a blocchi predefinito degli esami del sangue arterioso. Gli investigatori prevedono anche di calcolare la clearance della dialisi del fentanil in un sottogruppo di 10 pazienti.

Il fentanil è principalmente metabolizzato nel fegato dalla via enzimatica del citocromo P450 3A (CYP3A) (18-19). Uno studio dei marcatori genetici e del polimorfismo nei geni che codificano per questi enzimi potrebbe forse spiegare alcune delle variazioni della PK del fentanil nella popolazione in terapia intensiva (20-21). Verrà raccolto un campione di sangue per la successiva elaborazione del DNA per la ricerca di marcatori genetici e polimorfismi rilevanti negli enzimi del citocromo P450.

Il principale metabolita del fentanil è il norfentanil (18-19). Verrà quantificata la concentrazione di norfentanil nei campioni di sangue arterioso giornalieri per consentire il calcolo del rapporto metabolico fentanil/norfentanil. Il rapporto metabolico indicherà in che misura ciascun partecipante metabolizza il fentanil senza dover tenere conto delle concentrazioni plasmatiche.

Il norfentanyl viene eliminato dai reni(18-19). Saranno prelevati campioni giornalieri di urina per determinare le concentrazioni urinarie di questo metabolita.

Per valutare ulteriormente le possibili covariate della farmacocinetica di fentanil, saranno registrati per ciascun paziente durante il periodo di studio i dati demografici del paziente, l'anamnesi, la comorbilità, i dati descrittivi della popolazione, i farmaci concomitanti e le registrazioni giornaliere dei parametri di funzionalità degli organi.

Le valutazioni e il prelievo di sangue continueranno fino a quando il paziente necessita di ventilazione artificiale e viene trattato con quantità significative di fentanil.