集中治療患者におけるフェンタニルの薬物動態 (FENTANYL06)

バックグラウンド：

人工呼吸器を含む治療のために集中治療室 (ICU) に入院した患者は、必要な治療処置による痛みや不快感を和らげるために、鎮静と鎮痛が必要になります (1-7)。 オピオイドのフェンタニルは、これらの鎮静レジメンの一部として頻繁に使用されます(1-7)。

ICU 患者におけるフェンタニルの長期投与後の薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) は、広く研究されていません。 子供を対象とした研究 (フェンタニル注入時間 7 ～ 144 時間) では、短期間の使用後に得られたデータと比較して、分布量の増加が見られました (9)。 アルフェンタニルの分布量は、プロポフォールとアルフェンタニル（即効性オピオイド）で 24 時間鎮静された成人 ICU 患者の研究で短期間使用した後に得られたデータと比較して増加しました。 術後（10）。 別のオピオイドであるスフェンタニルの分布量の同様の増加が、成人の ICU 患者で見られました (平均スフェンタニル注入時間は 12 日)(11)。

臨床麻酔中に得られた経験は、フェンタニルの作用持続時間が長期の静脈内注入後に有意に延長されることを示唆している(12-13)。 フェンタニルのこの特性は、要因の組み合わせによって引き起こされるようです。 フェンタニルは大量に分布しているため、末梢組織から薬物が継続的に戻り、血漿中のフェンタニル濃度は、フェンタニル注入が終了した後しばらくの間、臨床的に活性な範囲に維持されます (9)。 フェンタニルはまた、鎮静効果を増強します。 起床時間のさらなる延長に寄与するプロポフォールとミダゾラム (14-15)。

ICU 患者では、フェンタニルのこれらの望ましくない影響は、フェンタニル注入の分布量および投与量が長期間 (数週間) にわたって大幅に変化した結果として、おそらく増幅されます。 研究者らは、この集団におけるフェンタニルの PK に関する知識は、ICU の臨床設定におけるフェンタニルの最適化された注入レジメンの設計に役立つと考えています。

研究目的:

主な研究の目的は、ICU滞在中にフェンタニルの薬物動態が変化するかどうか、およびこの変化の程度を判断することです。 研究者は、そのような変化を引き起こす要因 (例えば、生理学的変数) を明らかにしようとし、シミュレーションに基づいて、ICU 患者における状況依存のフェンタニルの半減期を決定します。 この研究の結果として、研究者らは、フェンタニル血漿濃度、およびフェンタニル効果の回復時間 (血漿濃度 1 ng/ml までの時間) を予測する注入ポンプ プログラムの開発を目指しています。 さらに研究者らは、フェンタニル注入ポンププログラムが ICU 患者の別のグループのフェンタニル血漿濃度を予測するかどうかをテストする予定です。

研究手順:

この研究では、研究プロトコルごとに治験薬の投与はありません。 フェンタニルの用量と投与は、ICU で確立された手順と、何が患者にとって適切であるかについての担当医師の判断に従います。 オスロ大学病院の ICU では、フェンタニルは注入ポンプ システムでの持続注入として、または必要に応じてハンドヘルド シリンジによる単回ボーラス投与として静脈内投与されます。 オスロ大学病院の通常の ICU では、通常、フェンタニル点滴を 0.5 ～ 6 μg/kg/時間で投与します。ここで、kg は患者の理想体重の計算値です。 使用されるフェンタニルは、ICU で市販されている在庫からのもので、病院の薬局から配送されます。 すべての医薬品には情報が記載されたラベルが付けられ、地域の規制に従って保管されます。 参加者は、外科、脳神経外科、内科 ICU から募集されます。

試験日に、治験責任医師は過去 24 時間に ICU に入院した患者をスクリーニングします。 患者が選択基準により研究に適格である場合、それらは年代順に含まれます。

各被験者は、インフォームド コンセントを提供する必要があります。 ICU患者の臨床状況の重大さにより、研究に含める前にインフォームドコンセントが妨げられる場合があります。 その場合、患者の親族（または法定代理人）は研究に関する情報を受け取り、意見を表明する機会が与えられます。 患者の親族（または法定代理人）が参加に反対する場合、患者は含まれません。

オスロ大学病院の ICU では、標準的な治療計画として、毎日の鎮静停止と自然覚醒試験が実施されています。 この研究では、研究者は、フェンタニルが患者に投与されない鎮静停止期間にわたって血液サンプルを収集する予定です。 参加者がこの期間中にオピオイド鎮痛を必要とする場合は、代替のオピオイド鎮痛剤が投与されます。

最初の血液サンプルは、フェンタニルの投与が一時的に中止される直前に収集されます。 次の時間に繰り返しサンプルが収集されます。 サンプルは、連続した時点を含む時間ブロック内でランダムに収集されます。 したがって、各参加者は、収集期間全体からサンプルを提供します。 フェンタニルは、鎮静停止期間が終了したときに、担当医師の処方に従って再び投与されます。

サンプルはスピンされ、バイオバンクの氷上で保存され、ノルウェーのトロンハイムにある St.Olavs Hospital の The Department of Clinical Pharmacology で後で分析されます。

研究の参加者が持続静脈静脈血液透析 (CVVHD) による治療を受ける場合、研究者は、血液透析がフェンタニル PK の変化の程度に影響を与えるかどうかを評価したいと考えています。 フェンタニルは主に非腎機構によって除去されるため、血液透析はフェンタニルの除去にほとんど影響を与えないと考えられています。 さらに、フェンタニルは、分子量が高く、タンパク質結合能が高く、水溶性が低く、分布量が豊富であるため、透析可能性が低くなります (16-17)。 透析フィルターがフェンタニルを吸収し、循環から薬物を除去する可能性があるかどうかを評価するために、血液透析機のプレフィルターおよびポストフィルターラインから血液サンプルが収集されます。 サンプリング時間は、動脈血検査の事前定義されたブロック サンプリング レジメンに従います。 研究者はまた、10 人の患者のサブセットにおけるフェンタニルの透析クリアランスを計算することを計画しています。

フェンタニルは主にシトクロム P450 3A (CYP3A) 酵素経路によって肝臓で代謝されます (18-19)。 これらの酵素をコードする遺伝子の遺伝子マーカーと多型の研究は、ICU 集団におけるフェンタニル PK の変動の一部を説明できる可能性があります (20-21)。 シトクロム P450 酵素の関連する遺伝子マーカーと多型を検索するために、後の DNA 処理のために血液サンプルが収集されます。

フェンタニルの主な代謝物はノルフェンタニル (18-19) です。 毎日の動脈血サンプル中のノルフェンタニルの濃度を定量化して、フェンタニル/ノルフェンタニルの代謝比を計算できるようにします。 代謝比は、各参加者が血漿濃度を考慮に入れることなくフェンタニルを代謝する程度を示します。

ノルフェンタニルは腎臓によって排出されます(18-19)。 この代謝産物の尿中濃度を決定するために、尿のサンプルが毎日採取されます。

フェンタニル PK の共変量の可能性をさらに評価するために、患者の人口統計、病歴、併存疾患、集団を説明するデータ、併用薬、および研究期間中の各患者の臓器機能パラメーターの毎日の登録が記録されます。

患者が人工呼吸を必要とし、大量のフェンタニルで治療されている限り、評価と採血は継続されます。