Фармакокинетика фентанила у пациентов интенсивной терапии (FENTANYL06)

Фон:

Пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОИТ) для лечения с использованием ИВЛ, будут нуждаться в седации и обезболивании, чтобы облегчить боль и дискомфорт от необходимых терапевтических процедур (1-7). Опиоид фентанил часто используется как часть этих схем седации (1-7).

Фармакокинетика (ФК) и фармакодинамика (ФД) фентанила при длительном введении в ОИТ интенсивно не изучались. В исследовании у детей (время инфузии фентанила 7–144 ч) было обнаружено увеличение объема распределения по сравнению с данными, полученными после кратковременного применения (9). Объем распределения алфентанила был увеличен по сравнению с данными, полученными после кратковременного применения в исследовании взрослых пациентов в отделении интенсивной терапии, получавших седативный эффект пропофола и альфентанила (опиоид быстрого действия) в течение 24 часов. после операции (10). Аналогичное увеличение объема распределения другого опиоида, суфентанила, было обнаружено у взрослых пациентов ОИТ (среднее время инфузии суфентанила 12 дней) (11).

Опыт, полученный во время клинической анестезии, свидетельствует о том, что продолжительность действия фентанила значительно увеличивается после длительных внутривенных инфузий (12–13). Это свойство фентанила, по-видимому, вызвано комбинацией факторов. Поскольку фентанил имеет большой объем распределения, будет происходить непрерывный возврат препарата из периферических тканей, а концентрация фентанила в плазме будет поддерживаться в клинически активном диапазоне в течение некоторого времени после прекращения инфузии фентанила (9). Фентанил также потенцирует седативное действие напр. пропофол и мидазолам, что способствует дальнейшему удлинению времени пробуждения (14-15).

У пациентов в отделении интенсивной терапии эти нежелательные эффекты фентанила, вероятно, будут усиливаться в результате серьезных изменений объема распределения и введения инфузий фентанила в течение длительных периодов времени (недель). Исследователи полагают, что знание фармакокинетики фентанила в этой популяции будет полезно для разработки оптимизированных режимов инфузии фентанила в клинических условиях отделения интенсивной терапии.

Цель исследования:

Основная цель исследования — определить, изменяется ли фармакокинетика фентанила во время пребывания в отделении интенсивной терапии, а также степень этого изменения. Исследователи попытаются выяснить, какие факторы (например, физиологические переменные) вызывают такие изменения, и на основе моделирования определить контекстно-зависимые периоды полураспада фентанила у пациентов в отделении интенсивной терапии. В результате этого исследования исследователи стремятся разработать программу инфузионного насоса для прогнозирования концентрации фентанила в плазме и времени восстановления эффекта фентанила (время достижения концентрации в плазме 1 нг/мл). Кроме того, исследователи намереваются проверить, предсказывает ли программа помпы для инфузии фентанила концентрацию фентанила в плазме у отдельной группы пациентов в отделении интенсивной терапии.

Процедуры исследования:

В этом исследовании не будет введения исследуемого продукта в соответствии с протоколом исследования. Дозировка и введение фентанила будут соответствовать установленным процедурам отделения интенсивной терапии и суждению лечащего врача о том, что подходит для пациента. В отделениях интенсивной терапии Университетской больницы Осло фентанил вводят внутривенно в виде непрерывной инфузии с помощью инфузионной помпы или, при необходимости, в виде однократных болюсных доз, вводимых с помощью ручного шприца. В обычных отделениях интенсивной терапии университетской больницы Осло обычно дозировка фентанила составляет 0,5–6 мкг/кг/час, где кг — расчет идеальной массы тела пациента. Используемый фентанил поступает из продаваемых в отделениях интенсивной терапии запасов и доставляется больничной аптекой. Все лекарства снабжены информационными этикетками и хранятся в соответствии с местным законодательством. Участники будут набраны из хирургических, нейрохирургических и медицинских отделений интенсивной терапии.

В дни исследования исследователь будет проверять пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии в течение последних 24 часов. Если пациенты соответствуют критериям отбора для участия в исследовании, они будут включены в хронологическом порядке.

Каждый субъект должен дать свое информированное согласие. Серьезность клинической ситуации для пациентов отделения интенсивной терапии может препятствовать информированному согласию перед включением в исследование. В этом случае родственники пациента (или его законный представитель) получат информацию об исследовании и им будет предоставлена ​​возможность высказать свое мнение. Если родственники пациента (или его законный представитель) против участия, пациент не будет включен.

Ежедневное прекращение седации и спонтанное пробуждение применяются в качестве стандартных схем лечения в отделениях интенсивной терапии университетской больницы Осло. В этом исследовании исследователи намереваются собрать образцы крови в течение периода прекращения седативного действия, когда пациенту не будет вводиться фентанил. Если участникам потребуется опиоидная анальгезия в течение этого периода, им будут даны альтернативные опиоидные обезболивающие.

Первый образец крови будет взят непосредственно перед тем, как введение фентанила будет временно прекращено. В течение следующих часов будут взяты повторные образцы. Образцы будут собираться случайным образом в течение временного блока, содержащего последовательные временные точки. Соответственно, каждый участник предоставит образцы за весь период сбора. Фентанил снова будет назначен лечащим врачом, когда закончится период прекращения седативного действия.

Образцы будут вращаться и храниться на льду в биобанке для последующего анализа в отделении клинической фармакологии больницы Св. Олафа, Тронхейм, Норвегия.

Если участники исследования проходят курс непрерывного вено-венозного гемодиализа (CVVHD), исследователи хотят оценить, влияет ли гемодиализ на степень изменения ФК фентанила. Считается, что гемодиализ оказывает минимальное влияние на клиренс фентанила, так как фентанил в основном выводится не почечными механизмами. Кроме того, фентанил имеет высокую молекулярную массу, высокую способность связывания с белками, низкую растворимость в воде и большой объем распределения, что делает его менее поддающимся диализу (16-17). Будут взяты образцы крови из линии предварительной и последующей фильтрации аппарата для гемодиализа, чтобы оценить, может ли диализный фильтр поглощать фентанил и удалять лекарство из кровообращения. Время отбора проб будет соответствовать предварительно определенному режиму блочного отбора проб артериальной крови. Исследователи также планируют рассчитать диализный клиренс фентанила у 10 пациентов.

Фентанил в основном метаболизируется в печени ферментативным путем цитохрома P450 3A (CYP3A) (18-19). Изучение генетических маркеров и полиморфизма генов, кодирующих эти ферменты, возможно, могло бы объяснить некоторую изменчивость фармакокинетики фентанила в популяции ОИТ (20-21). Будет взят образец крови для последующей обработки ДНК для поиска соответствующих генетических маркеров и полиморфизмов ферментов цитохрома Р450.

Основным метаболитом фентанила является норфентанил (18-19). Концентрация норфентанила в суточных образцах артериальной крови будет определяться количественно, чтобы можно было рассчитать метаболическое соотношение фентанил/норфентанил. Метаболический коэффициент покажет, в какой степени каждый участник метаболизирует фентанил без учета концентрации в плазме.

Норфентанил выводится почками (18-19). Ежедневно будут браться образцы мочи для определения концентрации этого метаболита в моче.

Для дальнейшей оценки возможных ковариатов ФК фентанила, демографические данные пациента, история болезни, сопутствующие заболевания, данные, характеризующие популяцию, сопутствующее лечение и ежедневные регистрации параметров функции органов, будут записываться для каждого пациента в течение периода исследования.

Оценки и забор крови будут продолжаться до тех пор, пока пациенту требуется искусственная вентиляция легких и лечение значительным количеством фентанила.