A fentanil farmakokinetikája intenzív terápiás betegeknél (FENTANYL06)

Háttér:

Az Intenzív Terápiás Osztályra (ICU) gépi lélegeztetéssel járó kezelésre felvett betegek nyugtatásra és fájdalomcsillapításra szorulnak, hogy enyhítsék a szükséges terápiás eljárások okozta fájdalmat és kényelmetlenséget (1-7). Az opioid fentanilt gyakran használják ezeknek a szedációs sémáknak a részeként (1-7).

A fentanil farmakokinetikáját (PK) és farmakodinámiáját (PD) intenzív osztályos betegekben végzett hosszú távú alkalmazás után nem vizsgálták alaposan. Egy gyermekeken végzett vizsgálatban (fentanil infúziós idő 7-144 óra) megnövekedett megoszlási térfogatot találtak a rövid távú használat után kapott adatokhoz képest (9). Az alfentanil megoszlási térfogata megnőtt, összehasonlítva a rövid távú alkalmazás után kapott adatokkal egy olyan vizsgálatban, amelyben felnőtt intenzív osztályos betegeket szedtek propofollal és alfentanillal (egy gyorsan fellépő opioid) 24 órán keresztül. műtét után (10). Egy másik opioid, a szufentanil eloszlási térfogatának hasonló növekedését tapasztalták felnőtt intenzív osztályos betegeknél (átlagos szufentanil infúziós idő 12 nap) (11).

A klinikai érzéstelenítés során szerzett tapasztalatok arra utalnak, hogy a fentanil hatásának időtartama jelentősen megnyúlik hosszú távú intravénás infúziók után (12-13). Úgy tűnik, hogy a fentanil ezen tulajdonságát több tényező kombinációja okozza. Mivel a fentanil eloszlási térfogata nagy, a gyógyszer folyamatosan visszakerül a perifériás szövetekből, és a fentanil plazmakoncentrációja a fentanil infúzió befejezése után egy ideig a klinikailag aktív tartományban marad (9). A fentanil fokozza a nyugtató hatását is, pl. propofol és midazolam, ami hozzájárul az ébredési idő további elhúzódásához (14-15).

Az intenzív osztályos betegeknél a fentanil ezen nemkívánatos hatásai valószínűleg felerősödnek az eloszlási térfogat jelentős változásai és a fentanil-infúziók hosszú ideig (heteken keresztül) történő beadása következtében. A kutatók úgy vélik, hogy a fentanil farmakokinetikai értékének ismerete ebben a populációban értékes lesz a fentanil optimalizált infúziós rendjének megtervezésében az intenzív osztály klinikai környezetében.

Tanulmányi cél:

A vizsgálat fő célja annak meghatározása, hogy a fentanil farmakokinetikája megváltozik-e az intenzív osztályon való tartózkodás alatt, és ennek mértéke. A kutatók megpróbálják feltárni, hogy mely tényezők (pl. fiziológiai változók) okozzák ezt a változást, és szimulációk alapján meghatározzák a fentanil kontextusérzékeny felezési idejét intenzív osztályos betegeknél. A vizsgálat eredményeként a kutatók célja egy infúziós pumpa program kidolgozása a fentanil plazmakoncentrációjának és a fentanil hatás gyógyulási idejének (1 ng/ml plazmakoncentrációig eltelt idő) előrejelzésére. Ezen túlmenően a kutatók azt kívánják tesztelni, hogy a fentanil infúziós pumpa program előrejelzi-e a fentanil plazmakoncentrációját az intenzív osztályos betegek egy külön csoportjában.

Tanulmányi eljárások:

Ebben a vizsgálatban nem adnak be vizsgálati készítményt vizsgálati protokollonként. A fentanil adagolását és beadását az intenzív osztályok által megállapított eljárások és a kezelőorvos megítélése szerint kell meghatározni, hogy mi a megfelelő a beteg számára. Az Oslói Egyetemi Kórház intenzív osztályaiban a fentanilt intravénásan adják be folyamatos infúzióként egy infúziós pumparendszerben, vagy szükség esetén egyszeri bolus adagokban, kézi fecskendővel. Az Oslo Egyetemi Kórház rutin intenzív osztályán a fentanil infúziót általában 0,5-6 μg/kg/óra sebességgel adagolják, ahol a kg a páciens ideális testsúlyának kiszámítása. A felhasznált fentanil az intenzív osztályokon forgalmazott készletből származik, és a kórházi gyógyszertár szállítja. Minden gyógyszer fel van tüntetve információval, és a helyi előírásoknak megfelelően tárolják. A résztvevőket sebészeti, idegsebészeti és orvosi intenzív osztályokról toborozzák.

A vizsgálati napokon a vizsgáló az elmúlt 24 órában az intenzív osztályra felvett betegeket szűri. Ha a betegek a kiválasztási kritériumok miatt alkalmasak a vizsgálatra, akkor időrendi sorrendben szerepelnek.

Minden alanynak tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adnia. Az intenzív osztályos betegek klinikai helyzetének súlyossága kizárhatja, hogy a vizsgálatba való bevonást megelőzően tájékozott beleegyezést kapjanak. Ebben az esetben a beteg hozzátartozói (vagy törvényes képviselője) tájékoztatást kapnak a vizsgálatról, és lehetőséget kapnak véleménynyilvánításra. Ha a beteg hozzátartozói (vagy törvényes képviselője) ellenzik a részvételt, a beteg nem kerül bevonásra.

Az Oslo Egyetemi Kórház intenzív osztályán a napi szedáció abbahagyására és a spontán felébredésre vonatkozó kísérleteket standard kezelési rendként hajtják végre. Ebben a vizsgálatban a kutatók vérmintákat kívánnak gyűjteni a szedáció abbahagyásának időszakában, amikor a betegnek nem kell fentanilt adni. Ha a résztvevőknek ebben az időszakban opioid fájdalomcsillapításra van szükségük, alternatív opioid fájdalomcsillapítót kapnak.

Az első vérmintát közvetlenül a fentanil adagolásának ideiglenes leállítása előtt veszik. A következő órákban ismételt mintavétel történik. A minták véletlenszerűen kerülnek begyűjtésre egy olyan időblokkon belül, amely egymást követő időpontokat tartalmaz. Ennek megfelelően minden résztvevő mintákat ad a gyűjtés teljes időtartamából. A fentanilt ismét a kezelőorvos által előírt módon kell beadni, amikor a szedáció abbahagyási időszaka véget ért.

A mintákat megpörgetik és jégen tárolják egy biobankban későbbi elemzés céljából a St. Olavs Hospital, Trondheim, Norvégia Klinikai Gyógyszerészeti Osztályán.

Ha a vizsgálatban résztvevők folyamatos vénás vénás hemodialízissel (CVVHD) részesülnek, a kutatók fel akarják mérni, hogy a hemodialízis befolyásolja-e a fentanil PK változásának mértékét. Úgy gondolják, hogy a hemodialízis minimális hatással van a fentanil kiürülésére, mivel a fentanil többnyire nem vesén keresztül ürül ki. Ezenkívül a fentanil nagy molekulatömeggel, nagy fehérjemegkötő képességgel, alacsony vízoldhatósággal és bőséges eloszlási térfogattal rendelkezik, ami kevésbé valószínű, hogy dializálható (16-17). A hemodializáló gép előszűrőjéből és utószűrőjéből vérmintákat vesznek annak megállapítására, hogy a dialízisszűrő képes-e felszívni a fentanilt és eltávolítani a gyógyszert a keringésből. A mintavételi idők az artériás vérvizsgálatok előre meghatározott blokk-mintavételi rendjét követik. A kutatók azt is tervezik, hogy kiszámítják a fentanil dialízises clearance-ét egy 10 betegből álló alcsoportban.

A fentanil elsősorban a májban metabolizálódik a citokróm P450 3A (CYP3A) enzimatikus úton (18-19). Az ezeket az enzimeket kódoló gének genetikai markereinek és polimorfizmusának vizsgálata megmagyarázhatja a fentanil PK bizonyos eltéréseit az intenzív osztályos populációban (20-21). Vérmintát vesznek a későbbi DNS-feldolgozáshoz, hogy megtalálják a releváns genetikai markereket és polimorfizmusokat a citokróm P450 enzimekben.

A fentanil fő metabolitja a norfentanil (18-19). A napi artériás vérminták norfentanil-koncentrációját számszerűsíteni fogják, hogy lehetővé váljon a fentanil/norfentanil metabolikus arányának kiszámítása. A metabolikus arány jelzi, hogy az egyes résztvevők milyen mértékben metabolizálják a fentanilt anélkül, hogy figyelembe kellene venniük a plazmakoncentrációt.

A norfentanil a vesén keresztül ürül (18-19). Naponta vizeletmintákat vesznek, hogy meghatározzák ennek a metabolitnak a vizeletkoncentrációját.

A fentanil PK lehetséges kovariánsainak további értékelése érdekében a vizsgálati időszak alatt minden beteg esetében rögzítik a betegek demográfiai adatait, kórtörténetét, társbetegségeit, a populációt leíró adatokat, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket és a szervfunkciós paraméterek napi regisztrálását.

A felmérések és a vérvételek mindaddig folytatódnak, amíg a betegnek mesterséges lélegeztetésre van szüksége, és jelentős mennyiségű fentanillal kezelik.