Fentanyls farmakokinetik hos intensivvårdspatienter (FENTANYL06)

Bakgrund:

Patienter som tas in på intensivvårdsavdelningen (ICU) för behandling med mekanisk ventilation kommer att behöva sedering och analgesi för att lindra smärta och obehag från nödvändiga terapeutiska procedurer (1-7). Opioiden fentanyl används ofta som en del av dessa lugnande regimer(1-7).

Farmakokinetiken (PK) och farmakodynamiken (PD) för fentanyl efter långtidsadministrering till intensivvårdspatienter har inte studerats omfattande. I en studie på barn (fentanylinfusionstid 7-144 timmar) fann man ökad distributionsvolym jämfört med data erhållna efter korttidsanvändning (9). Distributionsvolymen för alfentanil ökade jämfört med data som erhållits efter korttidsanvändning i en studie av vuxna intensivvårdspatienter som sederats med propofol och alfentanil (en snabbt insättande opioid) under 24 timmar. postoperativt (10). En liknande ökning av distributionsvolymen för en annan opioid, sufentanil, hittades hos vuxna intensivvårdspatienter (genomsnittlig infusionstid för sufentanil 12 dagar)(11).

Erfarenheter från klinisk anestesi tyder på att verkningstiden för fentanyl förlängs signifikant efter långvariga intravenösa infusioner (12-13). Denna egenskap hos fentanyl verkar orsakas av en kombination av faktorer. Eftersom fentanyl har en stor distributionsvolym kommer det att ske en kontinuerlig återgång av läkemedlet från perifera vävnader, och koncentrationen av fentanyl i plasma kommer att bibehållas i ett kliniskt aktivt område under en tid efter att en fentanylinfusion har avslutats (9). Fentanyl potentierar även de lugnande effekterna av t.ex. propofol och midazolam som bidrar till ytterligare förlängning av väckningstiden (14-15).

Hos intensivvårdspatienter kommer dessa biverkningar av fentanyl troligen att förstärkas som ett resultat av stora förändringar i distributionsvolym och administrering av fentanylinfusioner under långa tidsperioder (veckor). Utredarna tror att kunskap om PK av fentanyl i denna population kommer att vara värdefull för att hjälpa till att utforma optimerade infusionsregimer för fentanyl i den kliniska miljön på intensivvårdsavdelningen.

Studiemål:

Huvudmålet med studien är att fastställa om farmakokinetiken för fentanyl förändras under intensivvårdsvistelsen och omfattningen av denna förändring. Utredarna kommer att försöka avslöja vilka faktorer (t.ex. fysiologiska variabler) som orsakar sådan förändring, och baserat på simuleringar, bestämma sammanhangskänsliga halveringstider för fentanyl hos intensivvårdspatienter. Som ett resultat av denna studie siktar forskarna på att utveckla ett infusionspumpprogram för att förutsäga fentanylplasmakoncentrationer och återhämtningstiden för fentanyleffekten (tid till plasmakoncentration 1 ng/ml). Vidare avser utredarna att testa om fentanylinfusionspumpprogrammet förutsäger plasmakoncentrationer av fentanyl i en separat grupp intensivvårdspatienter.

Studieprocedurer:

I denna studie kommer det inte att finnas administrering av en prövningsprodukt per studieprotokoll. Doseringen och administreringen av fentanyl kommer att ske enligt de rutiner som ICU har fastställt och den behandlande läkarens bedömning av vad som är lämpligt för patienten. På intensivavdelningen på Oslo universitetssjukhus administreras fentanyl intravenöst som en kontinuerlig infusion på ett infusionspumpsystem eller om det behövs som enstaka bolusdoser som ges med en handhållen spruta. Genom rutinmässiga intensivvårdsavdelningar på Oslo Universitetssjukhus brukar fentanylinfusionen doseras som 0,5 - 6 μg/kg/timme, där kg är en beräkning av patientens idealiska kroppsvikt. Fentanylen som används kommer från marknadsförda lager på intensiven och levereras av sjukhusapoteket. All medicin är märkt med information och förvaras enligt lokala bestämmelser. Deltagare kommer att rekryteras från kirurgiska, neurokirurgiska och medicinska intensivvårdsavdelningar.

På studiedagar kommer utredaren att screena patienterna som lagts in på intensiven under de senaste 24 timmarna. Om patienter är berättigade till studien på grund av urvalskriterierna kommer de att inkluderas i kronologisk ordning.

Varje försöksperson måste ge sitt informerade samtycke. Allvaret i den kliniska situationen för ICU-patienter kan utesluta informerat samtycke innan inkludering i studien. I så fall kommer patientens anhöriga (eller juridiska ombud) att få information om studien, och ges möjlighet att uttrycka sin åsikt. Om patientens anhöriga (eller juridiska ombud) är emot deltagande, kommer patienten inte att inkluderas.

Dagligt upphörande av sedering och försök med spontant uppvaknande implementeras som standardbehandlingsregimer på intensivvårdsavdelningarna på Oslo Universitetssjukhus. I denna studie avser utredarna att samla in blodprover under en sederingsperiod, när ingen fentanyl ska administreras till patienten. Om deltagarna behöver opioidanalgesi under denna period ges alternativa opioidsmärtstillande medel.

Det första blodprovet kommer att tas precis innan administreringen av fentanyl tillfälligt ska avbrytas. Under de följande timmarna kommer upprepade prover att samlas in. Proverna kommer att samlas in slumpmässigt inom ett tidsblock som innehåller på varandra följande tidpunkter. Varje deltagare kommer därför att bidra med prover från hela insamlingsperioden. Fentanyl kommer återigen att ges enligt ordination av den behandlande läkaren när sederingsperioden har avslutats.

Proverna kommer att snurras och lagras på is i en biobank för senare analys vid Avdelningen för klinisk farmakologi, St.Olavs Hospital, Trondheim, Norge.

Om deltagare i studien genomgår behandling med kontinuerlig venös hemodialys (CVVHD), vill utredarna bedöma om hemodialys påverkar graden av förändring av fentanyl PK. Hemodialys tros ha minimal effekt på clearance av fentanyl, eftersom fentanyl för det mesta elimineras av icke-renala mekanismer. Dessutom har fentanyl hög molekylvikt, hög proteinbindningskapacitet, låg vattenlöslighet och en riklig distributionsvolym som gör det mindre sannolikt dialyserbart (16-17). Det kommer att samlas in blodprover från förfiltret och efterfilterledningen på hemodialysmaskinen för att bedöma om dialysfiltret kan absorbera fentanyl och avlägsna läkemedlet från cirkulationen. Provtagningstiderna följer den fördefinierade blockprovtagningsregimen för arteriella blodprover. Utredarna planerar också att beräkna dialysclearance av fentanyl i en undergrupp av 10 patienter.

Fentanyl metaboliseras primärt i levern via den enzymatiska vägen Cytokrom P450 3A (CYP3A) (18-19). En studie av genetiska markörer och polymorfism i generna som kodar för dessa enzymer kan möjligen förklara en del av variationen i fentanyl PK i intensivvårdspopulationen (20-21). Det kommer att tas ett blodprov för senare DNA-bearbetning för att söka efter relevanta genetiska markörer och polymorfismer i cytokrom P450-enzymer.

Huvudmetaboliten av fentanyl är norfentanyl (18-19). Koncentrationen av norfentanyl i de dagliga arteriella blodproverna kommer att kvantifieras för att göra det möjligt att beräkna metabolismen mellan fentanyl/norfentanyl. Det metaboliska förhållandet kommer att indikera i vilken utsträckning varje deltagare metaboliserar fentanyl utan att behöva ta hänsyn till plasmakoncentrationerna.

Norfentanyl elimineras via njurarna (18-19). Det kommer att tas dagliga urinprover för att bestämma urinkoncentrationerna av denna metabolit.

För att ytterligare bedöma möjliga kovariater av fentanyl PK kommer patientdemografi, medicinsk historia, komorbiditet, data som beskriver populationen, samtidig medicinering och dagliga registreringar av organfunktionsparametrar att registreras för varje patient under studieperioden.

Bedömningar och blodprov kommer att fortsätta så länge som patienten behöver konstgjord ventilation och behandlas med betydande mängder fentanyl.