Farmakokinetika fentanylu u pacientů na intenzivní péči (FENTANYL06)

Pozadí:

Pacienti přijatí na jednotku intenzivní péče (JIP) k léčbě zahrnující mechanickou ventilaci budou potřebovat sedaci a analgezii k úlevě od bolesti a nepohodlí z nezbytných terapeutických postupů (1-7). Jako součást těchto sedativních režimů se často používá opioid fentanyl (1–7).

Farmakokinetika (PK) a farmakodynamika (PD) fentanylu po dlouhodobém podávání pacientům na JIP nebyla rozsáhle studována. Ve studii u dětí (doba infuze fentanylu 7-144 hodin) byl zjištěn zvýšený distribuční objem ve srovnání s údaji získanými po krátkodobém užívání (9). Distribuční objem alfentanilu byl zvýšen ve srovnání s údaji získanými po krátkodobém užívání ve studii dospělých pacientů na JIP sedativních propofolem a alfentanilem (opioid s rychlým nástupem) po dobu 24 hodin. pooperačně (10). Podobné zvýšení distribučního objemu dalšího opioidu, sufentanilu, bylo zjištěno u dospělých pacientů na JIP (průměrná doba infuze sufentanilu 12 dní)(11).

Zkušenosti získané během klinické anestezie naznačují, že trvání účinku fentanylu je významně prodlouženo po dlouhodobých intravenózních infuzích (12-13). Zdá se, že tato vlastnost fentanylu je způsobena kombinací faktorů. Vzhledem k tomu, že fentanyl má velký distribuční objem, bude se léčivo kontinuálně vracet z periferních tkání a koncentrace fentanylu v plazmě bude po určitou dobu po ukončení infuze fentanylu udržována v klinicky aktivním rozmezí (9). Fentanyl také potencuje sedativní účinky např. propofol a midazolam, což přispívá k dalšímu prodloužení doby probuzení (14-15).

U pacientů na JIP budou tyto nežádoucí účinky fentanylu pravděpodobně zesíleny v důsledku velkých změn v distribučním objemu a podávání infuzí fentanylu po dlouhou dobu (týdny). Vyšetřovatelé se domnívají, že znalost FK fentanylu v této populaci bude cenná při navrhování optimalizovaných infuzních režimů fentanylu v klinickém prostředí JIP.

Cíl studie:

Hlavním cílem studie je zjistit, zda se farmakokinetika fentanylu během pobytu na JIP mění a rozsah této změny. Výzkumníci se pokusí odhalit, které faktory (např. fyziologické proměnné), které takovou změnu způsobují, a na základě simulací určit kontextově citlivé poločasy fentanylu u pacientů na JIP. Výsledkem této studie je vyvinout program infuzní pumpy pro predikci plazmatických koncentrací fentanylu a doby obnovení účinku fentanylu (doba do plazmatické koncentrace 1 ng/ml). Kromě toho mají výzkumníci v úmyslu otestovat, zda program fentanylové infuzní pumpy předpovídá plazmatické koncentrace fentanylu u samostatné skupiny pacientů na JIP.

Studijní postupy:

V této studii nebude podáván hodnocený produkt podle protokolu studie. Dávkování a podávání fentanylu se bude řídit postupy stanovenými na JIP a úsudkem ošetřujícího lékaře, co je pro pacienta vhodné. Na jednotkách intenzivní péče Univerzitní nemocnice v Oslu se fentanyl podává intravenózně jako kontinuální infuze pomocí systému infuzní pumpy nebo v případě potřeby jako jednotlivé bolusové dávky podávané ruční stříkačkou. Na rutinních jednotkách intenzivní péče ve Fakultní nemocnici Oslo obvykle dávkují infuzi fentanylu jako 0,5 – 6 μg/kg/hod., kde kg je výpočet ideální tělesné hmotnosti pacienta. Použitý fentanyl pochází ze skladu na JIP a dodává ho nemocniční lékárna. Všechny léky jsou označeny informacemi a skladovány v souladu s místními předpisy. Účastníci se budou rekrutovat z chirurgických, neurochirurgických a lékařských JIP.

Ve dnech studie zkoušející provede screening pacientů přijatých na JIP během posledních 24 hodin. Pokud jsou pacienti způsobilí pro studii kvůli kritériím výběru, budou zařazeni v chronologickém pořadí.

Každý subjekt musí dát svůj informovaný souhlas. Závažnost klinické situace u pacientů na JIP může bránit informovanému souhlasu před zařazením do studie. V takovém případě obdrží informace o studii příbuzní pacienta (případně zákonný zástupce) a bude jim poskytnuta možnost se vyjádřit. Pokud budou příbuzní pacienta (nebo jeho zákonní zástupci) proti účasti, pacient nebude zařazen.

Na JIP Univerzitní nemocnice v Oslu jsou jako standardní léčebné režimy prováděny denní testy zastavení sedace a spontánního probuzení. V této studii mají výzkumníci v úmyslu odebírat vzorky krve během období vysazení sedace, kdy se pacientovi nemá podávat žádný fentanyl. Pokud účastníci během tohoto období potřebují opioidní analgezii, budou jim podány alternativní opioidní léky proti bolesti.

První vzorek krve bude odebrán těsně před tím, než bude podávání fentanylu dočasně zastaveno. Během následujících hodin budou odebrány opakované vzorky. Vzorky budou sbírány náhodně v rámci časového bloku obsahujícího po sobě jdoucí časové body. Každý účastník podle toho přispěje vzorky z celého období sběru. Fentanyl bude opět podáván tak, jak předepsal ošetřující lékař, jakmile skončí období vysazení sedace.

Vzorky budou rotovány a uloženy na ledu v biobance pro pozdější analýzu na oddělení klinické farmakologie, St.Olavs Hospital, Trondheim, Norsko.

Pokud účastníci studie podstoupí léčbu kontinuální veno venózní hemodialýzou (CVVHD), vyšetřovatelé chtějí posoudit, zda hemodialýza ovlivňuje stupeň změny fentanylové PK. Předpokládá se, že hemodialýza má minimální účinek na clearance fentanylu, protože fentanyl je většinou odstraňován nerenálními mechanismy. Kromě toho má fentanyl vysokou molekulovou hmotnost, vysokou schopnost vázat proteiny, nízkou rozpustnost ve vodě a velký distribuční objem, díky čemuž je méně pravděpodobně dialyzovatelný (16-17). Budou odebrány vzorky krve z předfiltrační a postfiltrační linky hemodialyzačního přístroje, aby bylo možné posoudit, zda dialyzační filtr může absorbovat fentanyl a odstranit léčivo z oběhu. Časy odběru vzorků se budou řídit předem definovaným blokovým režimem odběru vzorků arteriálních krevních testů. Zkoušející také plánují vypočítat dialyzační clearance fentanylu u podskupiny 10 pacientů.

Fentanyl je primárně metabolizován v játrech enzymatickou cestou cytochromu P450 3A (CYP3A) (18-19). Studie genetických markerů a polymorfismu v genech kódujících tyto enzymy by možná mohla vysvětlit některé variace ve fentanylové PK v populaci na JIP (20-21). Bude odebrán vzorek krve pro pozdější zpracování DNA pro hledání relevantních genetických markerů a polymorfismů v enzymech cytochromu P450.

Hlavním metabolitem fentanylu je norfentanyl (18-19). Koncentrace norfentanylu v denních vzorcích arteriální krve bude kvantifikována, aby bylo možné vypočítat metabolický poměr fentanyl/norfentanyl. Metabolický poměr bude udávat, do jaké míry každý účastník metabolizuje fentanyl, aniž by bylo nutné brát v úvahu plazmatické koncentrace.

Norfentanyl je vylučován ledvinami(18-19). Denně budou odebírány vzorky moči pro stanovení koncentrací tohoto metabolitu v moči.

Pro další posouzení možných kovariát fentanylové PK budou u každého pacienta během období studie zaznamenávány demografie pacienta, anamnéza, komorbidita, údaje popisující populaci, souběžná medikace a denní registrace parametrů orgánových funkcí.

Vyšetření a odběry krve budou pokračovat, dokud bude pacient potřebovat umělou ventilaci a bude léčen významným množstvím fentanylu.