Die Pharmakokinetik von Fentanyl bei Intensivpatienten (FENTANYL06)

Hintergrund:

Patienten, die zur Behandlung mit mechanischer Beatmung auf die Intensivstation (ICU) aufgenommen werden, benötigen eine Sedierung und Analgesie, um Schmerzen und Beschwerden von notwendigen therapeutischen Verfahren zu lindern (1-7). Das Opioid Fentanyl wird häufig als Teil dieser Sedierungsschemata verwendet(1-7).

Die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Fentanyl nach Langzeitanwendung bei Intensivpatienten wurde nicht umfassend untersucht. In einer Studie an Kindern (Fentanyl-Infusionszeit 7-144 Std.) wurde ein erhöhtes Verteilungsvolumen im Vergleich zu Daten nach Kurzzeitanwendung festgestellt (9). Das Verteilungsvolumen von Alfentanil war im Vergleich zu Daten aus einer Studie mit erwachsenen Patienten auf der Intensivstation, die mit Propofol und Alfentanil (einem Opioid mit raschem Wirkungseintritt) über 24 Stunden sediert wurden, im Vergleich zu den Daten erhöht. postoperativ (10). Eine ähnliche Zunahme des Verteilungsvolumens eines anderen Opioids, Sufentanil, wurde bei erwachsenen Patienten auf der Intensivstation festgestellt (durchschnittliche Sufentanil-Infusionsdauer 12 Tage)(11).

Erfahrungen aus der klinischen Anästhesie legen nahe, dass die Wirkungsdauer von Fentanyl nach intravenösen Langzeitinfusionen signifikant verlängert ist (12-13). Diese Eigenschaft von Fentanyl scheint durch eine Kombination von Faktoren verursacht zu werden. Da Fentanyl ein großes Verteilungsvolumen hat, kommt es zu einem kontinuierlichen Rückfluss des Arzneimittels aus peripheren Geweben, und die Konzentration von Fentanyl im Plasma wird nach Beendigung einer Fentanyl-Infusion für einige Zeit in einem klinisch aktiven Bereich gehalten (9). Fentanyl verstärkt auch die sedierende Wirkung von z.B. Propofol und Midazolam, was zu einer weiteren Verlängerung der Aufwachzeit beiträgt (14-15).

Bei Intensivpatienten werden diese unerwünschten Wirkungen von Fentanyl wahrscheinlich als Ergebnis größerer Änderungen des Verteilungsvolumens und der Verabreichung von Fentanyl-Infusionen über längere Zeiträume (Wochen) verstärkt. Die Forscher glauben, dass die Kenntnis der PK von Fentanyl in dieser Patientengruppe wertvoll sein wird, um bei der Entwicklung optimierter Infusionsschemata von Fentanyl im klinischen Umfeld der Intensivstation zu helfen.

Studienziel:

Das Hauptziel der Studie besteht darin, festzustellen, ob sich die Pharmakokinetik von Fentanyl während des Aufenthalts auf der Intensivstation ändert und in welchem ​​Ausmaß diese Änderung erfolgt. Die Forscher werden versuchen, herauszufinden, welche Faktoren (z. B. physiologische Variablen) solche Veränderungen verursachen, und anhand von Simulationen kontextabhängige Halbwertszeiten von Fentanyl bei Patienten auf der Intensivstation bestimmen. Als Ergebnis dieser Studie wollen die Forscher ein Infusionspumpenprogramm entwickeln, um die Fentanyl-Plasmakonzentrationen und die Erholungszeit der Fentanyl-Wirkung (Zeit bis zur Plasmakonzentration von 1 ng/ml) vorherzusagen. Darüber hinaus beabsichtigen die Forscher zu testen, ob das Fentanyl-Infusionspumpenprogramm Fentanyl-Plasmakonzentrationen in einer separaten Gruppe von Intensivpatienten vorhersagt.

Studienablauf:

In dieser Studie wird kein Prüfpräparat gemäß Studienprotokoll verabreicht. Die Dosierung und Verabreichung von Fentanyl erfolgt gemäß den auf der Intensivstation festgelegten Verfahren und dem Urteil des behandelnden Arztes, was für den Patienten angemessen ist. Auf den Intensivstationen des Universitätskrankenhauses Oslo wird Fentanyl intravenös als kontinuierliche Infusion über ein Infusionspumpensystem oder bei Bedarf als einzelne Bolusdosen mit einer Handspritze verabreicht. Auf routinemäßigen Intensivstationen im Universitätskrankenhaus Oslo wird die Fentanyl-Infusion normalerweise mit 0,5 - 6 μg/kg/h dosiert, wobei kg eine Berechnung des idealen Körpergewichts des Patienten ist. Das verwendete Fentanyl stammt aus dem Handel auf Intensivstationen und wird von der Krankenhausapotheke geliefert. Alle Medikamente sind mit Informationen gekennzeichnet und werden gemäß den örtlichen Vorschriften gelagert. Die Teilnehmer werden von chirurgischen, neurochirurgischen und medizinischen Intensivstationen rekrutiert.

An Studientagen untersucht der Prüfarzt die Patienten, die in den letzten 24 Stunden auf der Intensivstation aufgenommen wurden. Sofern Patienten aufgrund der Auswahlkriterien für die Studie infrage kommen, werden sie in chronologischer Reihenfolge aufgenommen.

Jeder Proband muss seine informierte Zustimmung geben. Der Ernst der klinischen Situation für Intensivpatienten kann eine Einverständniserklärung vor der Aufnahme in die Studie ausschließen. In diesem Fall erhalten die Angehörigen (oder gesetzlichen Vertreter) des Patienten Informationen über die Studie und erhalten die Möglichkeit, ihre Meinung zu äußern. Wenn Angehörige (oder gesetzliche Vertreter) des Patienten gegen die Teilnahme sind, wird der Patient nicht aufgenommen.

Auf den Intensivstationen des Universitätskrankenhauses Oslo werden tägliche Sedierungsentwöhnungs- und spontane Aufwachversuche als Standardbehandlungsschemata durchgeführt. In dieser Studie beabsichtigen die Forscher, Blutproben während einer Sedierungsentwöhnungsphase zu sammeln, wenn dem Patienten kein Fentanyl verabreicht werden soll. Wenn die Teilnehmer in diesem Zeitraum eine Opioid-Analgesie benötigen, werden alternative Opioid-Schmerzmittel verabreicht.

Die erste Blutprobe wird direkt vor dem vorübergehenden Absetzen von Fentanyl entnommen. Während der folgenden Stunden werden wiederholt Proben genommen. Die Proben werden zufällig innerhalb eines Zeitblocks mit aufeinanderfolgenden Zeitpunkten gesammelt. Jeder Teilnehmer wird entsprechend Proben aus dem gesamten Sammelzeitraum beisteuern. Fentanyl wird wieder wie vom behandelnden Arzt verschrieben gegeben, wenn die Sedierungspause beendet ist.

Die Proben werden zentrifugiert und auf Eis in einer Biobank zur späteren Analyse in der Abteilung für klinische Pharmakologie, St.Olavs-Krankenhaus, Trondheim, Norwegen, gelagert.

Wenn sich die Studienteilnehmer einer Behandlung mit kontinuierlicher venovenöser Hämodialyse (CVVHD) unterziehen, möchten die Forscher beurteilen, ob die Hämodialyse den Grad der Veränderung der Fentanyl-PK beeinflusst. Es wird angenommen, dass Hämodialyse einen minimalen Einfluss auf die Clearance von Fentanyl hat, da Fentanyl hauptsächlich durch nicht-renale Mechanismen eliminiert wird. Darüber hinaus hat Fentanyl ein hohes Molekulargewicht, eine hohe Proteinbindungskapazität, eine geringe Wasserlöslichkeit und ein reichliches Verteilungsvolumen, wodurch es weniger wahrscheinlich dialysierbar ist (16-17). Es werden Blutproben aus der Vorfilter- und Nachfilterleitung des Hämodialysegeräts entnommen, um zu beurteilen, ob der Dialysefilter Fentanyl absorbieren und das Medikament aus dem Kreislauf entfernen könnte. Die Probenahmezeiten folgen dem vordefinierten Blockprobenahmeschema der arteriellen Blutuntersuchungen. Die Forscher planen auch, die Dialyse-Clearance von Fentanyl bei einer Untergruppe von 10 Patienten zu berechnen.

Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber über den enzymatischen Weg des Cytochrom P450 3A (CYP3A) metabolisiert (18-19). Eine Studie über genetische Marker und Polymorphismen in den für diese Enzyme codierenden Genen könnte möglicherweise einen Teil der Unterschiede in der Fentanyl-PK in der Intensivpopulation erklären (20-21). Es wird eine Blutprobe für die spätere DNA-Verarbeitung entnommen, um nach relevanten genetischen Markern und Polymorphismen in Cytochrom-P450-Enzymen zu suchen.

Der Hauptmetabolit von Fentanyl ist Norfentanyl (18-19). Die Konzentration von Norfentanyl in den täglichen arteriellen Blutproben wird quantifiziert, um das metabolische Verhältnis von Fentanyl/Norfentanyl berechnen zu können. Das metabolische Verhältnis zeigt an, in welchem ​​Ausmaß jeder Teilnehmer Fentanyl metabolisiert, ohne die Plasmakonzentrationen berücksichtigen zu müssen.

Norfentanyl wird über die Nieren ausgeschieden (18-19). Es werden täglich Urinproben entnommen, um die Urinkonzentrationen dieses Metaboliten zu bestimmen.

Zur weiteren Bewertung möglicher Kovariaten der Fentanyl-PK werden für jeden Patienten während des Studienzeitraums demografische Patientendaten, Krankengeschichte, Komorbidität, Daten zur Beschreibung der Population, begleitende Medikation und tägliche Registrierungen von Organfunktionsparametern aufgezeichnet.

Untersuchungen und Blutentnahmen werden fortgesetzt, solange der Patient künstlich beatmet werden muss und mit erheblichen Mengen Fentanyl behandelt wird.