Capmatinib、Ceritinib、Regorafenib 或 Entrectinib 治疗 BRAF/NRAS 野生型 III-IV 期黑色素瘤患者

纳入标准：

• 卡马替尼纳入标准：

  • 能够理解书面知情同意书并愿意签署
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
  • 预期寿命 >= 12 周
  • 经组织学或细胞学证实的侵袭性黑色素瘤
  • 根据临床或影像学标准无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤
  • 通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 可测量的疾病
  • 没有激活和可靶向 BRAF 或 NRAS 点突变的文件
  • 存在涉及 MET 的致癌激酶融合，由临床实验室改进法案 (CLIA) 批准的实验室通过测定确认
  • 先前使用至少一种食品和药物管理局 (FDA) 批准的药物治疗不可切除/转移性黑色素瘤；未接受过治疗但拒绝可用的标准选项并且在经过彻底的知情同意程序后更愿意将此研究作为第一线治疗的患者将由主治医师酌情决定是否符合资格
  • 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.03 等级 =< 1 解决先前放疗、化疗或外科手术的所有急性毒性作用（不包括脱发）
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mm^3
  • 血小板 >= 75,000/微升 (mcL)
  • 血红蛋白 >= 9 g/dL（允许输血）
  • 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)；如果总胆红素 =< 3 x ULN 或直接胆红素 =< 1.5 x ULN，则可能包括吉尔伯特综合征患者
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN（如果不存在肝转移）？ =< 5 x ULN 如果存在肝转移
  • 碱性磷酸酶 (ALP) =< 5 x ULN
  • 血清淀粉酶 =< 2 级且无症状；必须确认研究开始时血清淀粉酶为 1 级或 2 级的患者没有提示胰腺炎或胰腺损伤的体征和/或症状（例如 P-淀粉酶升高、胰腺异常影像学发现等）
  • 血清脂肪酶 =< ULN
  • 对于肌酐水平高于 ULN 的患者，肌酐或肌酐清除率在正常范围内 > 40 mL/min（通过 Cockgraft-Gault 计算）
  • 血清钾、钙（校正血清白蛋白）、镁、磷在正常范围内，有或没有补充

• 色瑞替尼纳入标准：

  • 能够理解书面知情同意书并愿意签署
  • ECOG 体能状态 0-1
  • 预期寿命 >= 12 周
  • 经组织学或细胞学证实的侵袭性黑色素瘤
  • 根据临床或影像学标准无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤
  • RECIST v1.1 可测量疾病
  • 没有激活和可靶向 BRAF 或 NRAS 点突变的文件
  • 存在涉及 ALK 的致癌激酶融合，由 CLIA 批准的实验室通过测定证实
  • 先前使用至少一种 FDA 批准的药物治疗不可切除/转移性黑色素瘤；未接受过治疗但拒绝可用的标准选项并且在经过彻底的知情同意程序后更愿意将此研究作为第一线治疗的患者将由主治医师酌情决定是否符合资格
  • 解决先前放疗、化疗或外科手术的所有急性毒性作用（不包括脱发）至 CTCAE v4.03 等级 =< 1
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L
  • 血小板 >= 75 x 10^9/L
  • 血红蛋白 >= 8 g/dL（允许输血）
  • 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)；如果总胆红素 =< 3 x ULN 且直接胆红素 =< 1.5 x ULN，则可能包括吉尔伯特综合征患者
  • 如果不存在肝转移，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) =< 3 x ULN？ =< 5 x ULN 如果存在肝转移
  • 碱性磷酸酶 (ALP) =< 5 x ULN
  • 血清淀粉酶 =< 2 x ULN
  • 血清脂肪酶 =< ULN
  • 空腹血糖 =< 175 mg/dL (=< 9.8 mmol/L)
  • 对于肌酐水平高于 ULN 的患者，肌酐或肌酐清除率 < 1.5 mg/dL >= 30 mL/min（通过 Cockgraft-Gault 计算）
  • 血清钾、钙（校正血清白蛋白）、镁、磷在正常范围内，有或没有补充

• 瑞戈非尼纳入标准：

  • 能够理解书面知情同意书并愿意签署
  • ECOG 体能状态 0-1
  • 预期寿命 >= 12 周
  • 经组织学或细胞学证实的侵袭性黑色素瘤
  • 根据临床或影像学标准无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤
  • RECIST v1.1 可测量疾病
  • 没有激活和可靶向 BRAF 或 NRAS 点突变的文件
  • 涉及 BRAF 或 RET 的致癌激酶融合的存在，由 CLIA 批准的实验室通过测定证实
  • 先前使用至少一种 FDA 批准的药物治疗不可切除/转移性黑色素瘤；未接受过治疗但拒绝可用的标准选项并且在经过彻底的知情同意程序后更愿意将此研究作为第一线治疗的患者将由主治医师酌情决定是否符合资格
  • 解决先前放疗、化疗或外科手术的所有急性毒性作用（不包括脱发）至 CTCAE v4.03 等级 =< 1
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mm^3
  • 血小板 >= 100,000/mm^3
  • 血红蛋白 >= 9 克/分升
  • 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)；如果总胆红素 =< 3 x ULN 或直接胆红素 =< 1.5 x ULN，则可能包括吉尔伯特综合征患者
  • 如果不存在肝转移，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) =< 2.5 x ULN？ =< 5 x ULN 如果存在肝转移
  • 如果不存在肝转移，碱性磷酸酶 (ALP) =< 2.5 x ULN； =< 5 x ULN 如果存在骨或肝转移
  • 肌酐或肌酐清除率 =< 1.5 x ULN； > 40 mL/min（由 Cockgraft-Gault 计算）对于肌酐水平高于 ULN 的患者
  • 血清钾、钙（校正血清白蛋白）、镁、磷在正常范围内，有或没有补充
  • 国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN（接受华法林或肝素等药物预防性治疗的患者将被允许参加，前提是之前没有证据表明凝血参数存在潜在异常；将至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR/PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定为止）

• 恩替尼布纳入标准：

  • 能够理解书面知情同意书并愿意签署
  • ECOG 体能状态 0-2
  • 经组织学或细胞学证实的侵袭性黑色素瘤
  • 根据临床或影像学标准无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤
  • RECIST v1.1 可测量疾病
  • 允许中枢神经系统 (CNS) 受累的患者，包括无症状或先前治疗和控制的软脑膜癌病；只要患者正在服用非酶诱导抗癫痫药物（非 EIAED），就允许使用癫痫预防；如果患者之前服用过 EIAED 并且已经停药，则必须在开始 entrectinib 治疗前至少停药 2 周；如果患者需要抗癫痫药物，可以使用 CYP3A4 非 EIAED，例如左乙拉西坦、丙戊酸、加巴喷丁、托吡酯或拉考沙胺； CYP450 的中度诱导剂，如地塞米松或其他糖皮质激素，可根据研究者的判断使用；需要类固醇的患者必须在开始 entrectinib 治疗前至少 2 周保持稳定或递减剂量
  • 没有激活和可靶向 BRAF 或 NRAS 点突变的文件
  • 存在涉及 ROS1 或 NTRK1/2/3 的致癌激酶融合，由 CLIA 批准的实验室通过测定证实
  • 先前使用至少一种 FDA 批准的药物治疗不可切除/转移性黑色素瘤；未接受过治疗但拒绝可用的标准选项并且在经过彻底的知情同意程序后更愿意将此研究作为第一线治疗的患者将由主治医师酌情决定是否符合资格
  • 解决先前放疗、化疗或外科手术的所有急性毒性作用（不包括脱发）至 CTCAE v4.03 等级 =< 1
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mm^3
  • 血小板 >= 75,000/mcL
  • 血红蛋白 >= 8 g/dL（允许输血）
  • 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)；如果总胆红素 =< 3 x ULN 或直接胆红素 =< 1.5 x ULN，则可能包括吉尔伯特综合征患者
  • 如果不存在肝转移，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) =< 3.0 x ULN？ =< 5 x ULN 如果存在肝转移
  • 肌酐或肌酐清除率在正常范围内； > 40 mL/min（由 Cockgraft-Gault 计算）对于肌酐水平高于 ULN 的患者

排除标准：

• 卡马替尼排除标准：葡萄膜黑色素瘤
• 卡马替尼排除标准：目前参与另一项治疗性临床试验
• 卡马替尼排除标准：无法吞服完整的片剂或胶囊
• 卡马替尼排除标准：先前确定对卡马替尼制剂成分（交聚维酮、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和各种包衣预混料）过敏或超敏反应
• 卡马替尼排除标准：研究药物给药前 3 年内诊断并发恶性肿瘤或既往恶性肿瘤（例外情况是浅表皮肤癌，或任何被认为手术切除、治愈且不需要全身治疗的原位癌，以及目前不需要治疗的惰性恶性肿瘤)

• 卡马替尼排除标准：在以下时间范围内接受过以下抗肿瘤治疗的既往治疗：

  • 任何先前使用卡马替尼、克唑替尼或任何其他 cMET 或肝细胞生长因子 (HGF) 抑制剂进行的治疗
  • 在开始卡马替尼之前对肺野进行胸部放疗 =< 4 周；对于所有其他解剖部位（包括对胸椎和肋骨的放疗），在开始卡马替尼之前放疗 =< 2 周；骨病变的姑息性放疗 =< 允许在开始卡马替尼前 2 周
  • 在第一次服用卡马替尼之前的 4 周内或 =< 5 个药物半衰期（以较长者为准）内收到任何抗癌药或研究药物；如果先前的治疗是单克隆抗体，则必须在第一次服用卡马替尼前至少 4 周停止治疗
• 卡马替尼排除标准：开始卡马替尼前 4 周（脑转移瘤切除术为 2 周）内进行过大手术（例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内）；电视辅助胸腔镜手术 (VATS) 和纵隔镜检查将不算作大手术，患者可以在手术后 >= 1 周内参加研究

• 卡马替尼排除标准：接受药物治疗的患者符合以下标准之一，并且在卡马替尼治疗开始前至少 1 周和研究期间不能停药：

  • CYP3A4 的强和中度抑制剂
  • CYP3A4 的强诱​​导剂
  • 质子泵抑制剂 (PPI)
• 卡马替尼排除标准：皮质类固醇剂量不稳定或增加的患者；如果患者因内分泌缺陷或除 CNS 相关以外的肿瘤相关症状而服用皮质类固醇，则在首次给予 capmatinib 之前，剂量必须稳定或减少至少 5 天
• 卡马替尼排除标准：癌性脑膜炎的存在或病史

• 卡马替尼排除标准：已知有症状的脑转移需要增加剂量的类固醇来控制进入研究前 2 周内的 CNS 症状

  • 无症状脑转移患者可由申办者酌情决定入组，只要患者病情稳定且在研究入组前至少 2 周内不需要增加类固醇剂量来控制 CNS 症状
  • 需要预防癫痫发作的患者必须服用非酶诱导的抗癫痫药物（非 EIAED）；如果患者之前服用过 EIAED 并且已经停药，则必须在服用卡马替尼之前停药至少 1 周；如果患者重新