Капматиниб, церитиниб, регорафениб или энтректиниб в лечении пациентов с меланомой дикого типа BRAF/NRAS стадии III-IV

Критерии включения:

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ КАПМАТИНИБА:

  • Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
  • Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
  • Гистологически или цитологически подтвержденная инвазивная меланома
  • Нерезектабельная меланома III или IV стадии по клиническим или рентгенологическим критериям
  • Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1
  • Документация об отсутствии активирующих и целевых точечных мутаций BRAF или NRAS
  • Наличие слияния онкогенных киназ с участием MET, подтвержденное анализом в лаборатории, одобренной Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA).
  • Предшествующее лечение по крайней мере одним одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) препаратом для лечения нерезектабельной/метастатической меланомы; пациенты, ранее не получавшие лечения, но отказывающиеся от доступных стандартных вариантов и предпочитающие участвовать в этом исследовании в качестве первой линии лечения после тщательного информированного согласия, будут иметь право на участие по усмотрению лечащего врача.
  • Разрешение всех острых токсических эффектов (за исключением алопеции) предшествующей лучевой терапии, химиотерапии или хирургических процедур в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) v4.03 степени = < 1
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
  • Тромбоциты >= 75 000/мкл (мкл)
  • Гемоглобин >= 9 г/дл (переливания разрешены)
  • Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин = < 3 x ULN или прямой билирубин = < 1,5 x ULN
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN, если нет метастазов в печени? =< 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 5 x ВГН
  • Амилаза сыворотки = < степени 2 и бессимптомная; у пациентов с уровнем амилазы в сыворотке 1 или 2 степени в начале исследования должно быть подтверждено отсутствие признаков и/или симптомов, указывающих на панкреатит или повреждение поджелудочной железы (например, повышенный уровень Р-амилазы, аномальные результаты визуализации поджелудочной железы и т. д.)
  • Липаза сыворотки =< ВГН
  • Креатинин ИЛИ клиренс креатинина в пределах нормы > 40 мл/мин (рассчитано по методу Кокграфта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН
  • Сывороточный калий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, фосфор в пределах нормы с добавками или без них

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ЦЕРИТИНИБА:

  • Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать
  • Статус производительности ECOG 0-1
  • Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
  • Гистологически или цитологически подтвержденная инвазивная меланома
  • Нерезектабельная меланома III или IV стадии по клиническим или рентгенологическим критериям
  • Измеряемое заболевание по RECIST v1.1
  • Документация об отсутствии активирующих и целевых точечных мутаций BRAF или NRAS
  • Наличие слияния онкогенных киназ с участием ALK, подтвержденное анализом в лаборатории, одобренной CLIA.
  • Предшествующее лечение по крайней мере одним одобренным FDA препаратом для лечения нерезектабельной/метастатической меланомы; пациенты, ранее не получавшие лечения, но отказывающиеся от доступных стандартных вариантов и предпочитающие участвовать в этом исследовании в качестве первой линии лечения после тщательного информированного согласия, будут иметь право на участие по усмотрению лечащего врача.
  • Разрешение всех острых токсических эффектов (за исключением алопеции) предшествующей лучевой терапии, химиотерапии или хирургических процедур до уровня CTCAE v4.03 = < 1
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
  • Тромбоциты >= 75 x 10^9/л
  • Гемоглобин >= 8 г/дл (переливания разрешены)
  • Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин = < 3 x ULN и прямой билирубин = < 1,5 x ULN
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) = < 3 x ULN, если нет метастазов в печень? =< 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 5 x ВГН
  • Амилаза сыворотки = < 2 x ULN
  • Липаза сыворотки =< ВГН
  • Глюкоза плазмы натощак = < 175 мг/дл (= < 9,8 ммоль/л)
  • Креатинин ИЛИ клиренс креатинина < 1,5 мг/дл >= 30 мл/мин (рассчитано по методу Кокграфта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН
  • Сывороточный калий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, фосфор в пределах нормы с добавками или без них

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ РЕГОРАФЕНИБА:

  • Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать
  • Статус производительности ECOG 0-1
  • Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
  • Гистологически или цитологически подтвержденная инвазивная меланома
  • Нерезектабельная меланома III или IV стадии по клиническим или рентгенологическим критериям
  • Измеряемое заболевание по RECIST v1.1
  • Документация об отсутствии активирующих и целевых точечных мутаций BRAF или NRAS
  • Наличие слияния онкогенных киназ с участием BRAF или RET, подтвержденное анализом в лаборатории, одобренной CLIA.
  • Предшествующее лечение по крайней мере одним одобренным FDA препаратом для лечения нерезектабельной/метастатической меланомы; пациенты, ранее не получавшие лечения, но отказывающиеся от доступных стандартных вариантов и предпочитающие участвовать в этом исследовании в качестве первой линии лечения после тщательного информированного согласия, будут иметь право на участие по усмотрению лечащего врача.
  • Разрешение всех острых токсических эффектов (за исключением алопеции) предшествующей лучевой терапии, химиотерапии или хирургических процедур до уровня CTCAE v4.03 = < 1
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
  • Тромбоциты >= 100 000/мм^3
  • Гемоглобин >= 9 г/дл
  • Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин = < 3 x ULN или прямой билирубин = < 1,5 x ULN
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) = < 2,5 x ULN, если нет метастазов в печень? =< 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 2,5 x ВГН, если нет метастазов в печень; =< 5 x ULN, если присутствуют метастазы в костях или печени
  • Креатинин ИЛИ клиренс креатинина = < 1,5 x ВГН; > 40 мл/мин (рассчитано по методу Кокграфта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН
  • Сывороточный калий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, фосфор в пределах нормы с добавками или без них
  • Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН (пациенты, которые профилактически лечатся таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию, при условии, что не существует предварительных доказательств основного отклонения в параметрах свертывания крови). ; тщательный мониторинг по крайней мере еженедельных оценок будет проводиться до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи)

• ЭНТРЕКТИНИБ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  • Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать
  • Состояние производительности ECOG 0-2
  • Гистологически или цитологически подтвержденная инвазивная меланома
  • Нерезектабельная меланома III или IV стадии по клиническим или рентгенологическим критериям
  • Измеряемое заболевание по RECIST v1.1
  • Допускаются пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), включая лептоменингеальный карциноматоз, который либо протекает бессимптомно, либо ранее лечился и находился под контролем; использование профилактики приступов разрешено, пока пациенты принимают неэнзим-индуцирующие противоэпилептические препараты (не-EIAED); если пациенты ранее принимали EIAED и они были прекращены, они должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до начала лечения энтректинибом; если пациентам требуются противоэпилептические препараты, можно использовать препараты CYP3A4 без EIAED, такие как леветирацетам, вальпроевая кислота, габапентин, топирамат или лакозамид; умеренные индукторы CYP450, такие как дексаметазон или другие глюкокортикоиды, могут быть использованы по усмотрению исследователя; пациенты, нуждающиеся в стероидах, должны получать стабильные или уменьшающиеся дозы в течение как минимум 2 недель до начала лечения энтректинибом.
  • Документация об отсутствии активирующих и целевых точечных мутаций BRAF или NRAS
  • Наличие слияния онкогенных киназ с участием ROS1 или NTRK1/2/3, подтвержденное анализом в лаборатории, одобренной CLIA.
  • Предшествующее лечение по крайней мере одним одобренным FDA препаратом для лечения нерезектабельной/метастатической меланомы; пациенты, ранее не получавшие лечения, но отказывающиеся от доступных стандартных вариантов и предпочитающие участвовать в этом исследовании в качестве первой линии лечения после тщательного информированного согласия, будут иметь право на участие по усмотрению лечащего врача.
  • Разрешение всех острых токсических эффектов (за исключением алопеции) предшествующей лучевой терапии, химиотерапии или хирургических процедур до уровня CTCAE v4.03 = < 1
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3
  • Тромбоциты >= 75 000/мкл
  • Гемоглобин >= 8 г/дл (переливания разрешены)
  • Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин = < 3 x ULN или прямой билирубин = < 1,5 x ULN
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) = < 3,0 x ULN, если нет метастазов в печень? =< 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени
  • креатинин ИЛИ клиренс креатинина в пределах нормы; > 40 мл/мин (рассчитано по методу Кокграфта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН

Критерий исключения:

• КАРМАТИНИБ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ: Увеальная меланома
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ CAPMATINIB: Текущее участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КАПМАТИНИБА: Невозможность проглотить целые таблетки или капсулы.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КАПМАТИНИБА: Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам состава капматиниба (кросповидон, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и различные премиксы для покрытия)
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КАПМАТИНИБА: Диагноз сопутствующего злокачественного новообразования или предшествующего злокачественного новообразования в течение 3 лет до введения исследуемого препарата (исключениями являются поверхностный рак кожи или любой рак in situ, считающийся удаленным хирургическим путем, излеченным и не требующим системной терапии, а также индолентные злокачественные новообразования, которые в настоящее время не требуют лечения). )

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ CAPMATINIB: Предшествующее лечение следующими противоопухолевыми препаратами в течение следующих временных рамок:

  • Любое предшествующее лечение капматинибом, кризотинибом или любым другим ингибитором cMET или фактора роста гепатоцитов (HGF)
  • Торакальная лучевая терапия легочных полей = < 4 недель до начала приема капматиниба; для всех других анатомических областей (включая лучевую терапию грудных позвонков и ребер) лучевая терапия = < 2 недель до начала приема капматиниба; паллиативная лучевая терапия при поражениях костей = разрешена менее чем за 2 недели до начала приема капматиниба
  • прием любого противоопухолевого или исследуемого агента в течение 4 недель или = < 5 периодов полувыведения агента (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы капматиниба; если предыдущее лечение представляет собой моноклональные антитела, то лечение необходимо прекратить как минимум за 4 недели до первой дозы капматиниба.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КАПМАТИНИБА: обширная операция (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая) в течение 4 недель (2 недели для резекции метастазов в головной мозг) до начала приема капматиниба; видеоассистированная торакальная хирургия (VATS) и медиастиноскопия не будут считаться серьезной операцией, и пациенты могут быть включены в исследование >= 1 недели после процедуры

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КАПМАТИНИБА: Пациенты, получающие лечение препаратами, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя отменить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения капматинибом и на время исследования:

  • Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4
  • Сильные индукторы CYP3A4
  • Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
• КАПМАТИНИБ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ: пациенты, получающие нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов; если пациенты принимают кортикостероиды по поводу эндокринной недостаточности или связанных с опухолью симптомов, не связанных с ЦНС, доза должна быть стабилизирована или снижена в течение как минимум 5 дней до первой дозы капматиниба.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ CAPMATINIB: Наличие или история карциноматозного менингита

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КАПМАТИНИБА: Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие увеличения дозы стероида для лечения симптомов ЦНС в течение 2 недель до включения в исследование.

  • Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг могут быть включены по усмотрению спонсора, если пациент стабилен и ему не требуется увеличение дозы стероидов для лечения симптомов ЦНС в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
  • Пациенты, которым требуется профилактика приступов, должны принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты (не EIAED); если пациенты ранее принимали EIAED и они были прекращены, их необходимо прекратить как минимум за 1 неделю до введения капматиниба; если пациенты повторно