Capmatinib, ceritinib, regorafenib o entrectinib en el tratamiento de pacientes con melanoma BRAF/NRAS de tipo natural en estadio III-IV

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CAPMATINIB:

  • Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo
  • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
  • Esperanza de vida >= 12 semanas
  • Melanoma invasivo confirmado histológica o citológicamente
  • Melanoma irresecable en estadio III o estadio IV por criterios clínicos o radiográficos
  • Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
  • Documentación de la ausencia de mutaciones puntuales activadoras y apuntables de BRAF o NRAS
  • Presencia de una fusión de quinasa oncogénica que involucre MET, confirmada por ensayo realizado por un laboratorio aprobado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA)
  • Tratamiento previo con al menos un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el melanoma irresecable/metastásico; Los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo pero que rechacen las opciones estándar disponibles y prefieran inscribirse en este estudio como su primera línea de tratamiento después de un proceso de consentimiento informado completo serán elegibles a discreción del médico tratante.
  • Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de radioterapia, quimioterapia o procedimientos quirúrgicos previos según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v4.03 grado =< 1
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
  • Plaquetas >= 75.000/ microlitros (mcL)
  • Hemoglobina >= 9 g/dL (se permiten transfusiones)
  • Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN); los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina total = < 3 x ULN o la bilirrubina directa = < 1,5 x ULN
  • ¿Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN si no hay metástasis hepáticas? =< 5 x LSN si hay metástasis hepáticas
  • Fosfatasa alcalina (ALP) =< 5 x LSN
  • Amilasa sérica =< grado 2 y asintomática; Se debe confirmar que los pacientes con amilasa sérica de grado 1 o 2 al comienzo del estudio no presenten signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p. ej., P-amilasa elevada, hallazgos anormales en las imágenes del páncreas, etc.)
  • Lipasa sérica =< LSN
  • Creatinina O aclaramiento de creatinina dentro de los límites normales > 40 ml/min (calculado por Cockgraft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima del ULN
  • Potasio sérico, calcio (corregido por albúmina sérica), magnesio, fósforo dentro de los límites normales con o sin suplementos

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CERITINIB:

  • Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo
  • Estado funcional ECOG 0-1
  • Esperanza de vida >= 12 semanas
  • Melanoma invasivo confirmado histológica o citológicamente
  • Melanoma irresecable en estadio III o estadio IV por criterios clínicos o radiográficos
  • Enfermedad medible por RECIST v1.1
  • Documentación de la ausencia de mutaciones puntuales activadoras y apuntables de BRAF o NRAS
  • Presencia de una fusión de quinasa oncogénica que involucra a ALK, confirmada por ensayo realizado por un laboratorio aprobado por CLIA
  • Tratamiento previo con al menos un fármaco aprobado por la FDA para el melanoma irresecable/metastásico; Los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo pero que rechacen las opciones estándar disponibles y prefieran inscribirse en este estudio como su primera línea de tratamiento después de un proceso de consentimiento informado completo serán elegibles a discreción del médico tratante.
  • Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de radioterapia, quimioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a CTCAE v4.03 grado =< 1
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas >= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobina >= 8 g/dL (se permiten transfusiones)
  • Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN); los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina total = < 3 x ULN y la bilirrubina directa = < 1,5 x ULN
  • ¿AST (SGOT) y ALT (SGPT) = < 3 x ULN si no hay metástasis hepáticas? =< 5 x LSN si hay metástasis hepáticas
  • Fosfatasa alcalina (ALP) =< 5 x LSN
  • Amilasa sérica =< 2 x LSN
  • Lipasa sérica =< LSN
  • Glucosa plasmática en ayunas =< 175 mg/dL (=< 9,8 mmol/L)
  • Creatinina O aclaramiento de creatinina < 1,5 mg/dl >= 30 ml/min (calculado por Cockgraft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima del ULN
  • Potasio sérico, calcio (corregido por albúmina sérica), magnesio, fósforo dentro de los límites normales con o sin suplementos

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE REGORAFENIB:

  • Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo
  • Estado funcional ECOG 0-1
  • Esperanza de vida >= 12 semanas
  • Melanoma invasivo confirmado histológica o citológicamente
  • Melanoma irresecable en estadio III o estadio IV por criterios clínicos o radiográficos
  • Enfermedad medible por RECIST v1.1
  • Documentación de la ausencia de mutaciones puntuales activadoras y apuntables de BRAF o NRAS
  • Presencia de una fusión de quinasa oncogénica que involucra BRAF o RET, confirmada por ensayo realizado por un laboratorio aprobado por CLIA
  • Tratamiento previo con al menos un fármaco aprobado por la FDA para el melanoma irresecable/metastásico; Los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo pero que rechacen las opciones estándar disponibles y prefieran inscribirse en este estudio como su primera línea de tratamiento después de un proceso de consentimiento informado completo serán elegibles a discreción del médico tratante.
  • Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de radioterapia, quimioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a CTCAE v4.03 grado =< 1
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
  • Plaquetas >= 100.000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9 g/dL
  • Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN); los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina total = < 3 x ULN o la bilirrubina directa = < 1,5 x ULN
  • ¿AST (SGOT) y ALT (SGPT) = < 2,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas? =< 5 x LSN si hay metástasis hepáticas
  • Fosfatasa alcalina (ALP) = < 2,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas; =< 5 x ULN si hay metástasis óseas o hepáticas
  • Creatinina O aclaramiento de creatinina =< 1,5 x LSN; > 40 ml/min (calculado por Cockgraft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima del ULN
  • Potasio sérico, calcio (corregido por albúmina sérica), magnesio, fósforo dentro de los límites normales con o sin suplementos
  • Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN (se permitirá la participación de pacientes que reciben tratamiento profiláctico con un agente como warfarina o heparina, siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación) ; se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE ENTRECTINIB:

  • Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo
  • Estado funcional ECOG 0-2
  • Melanoma invasivo confirmado histológica o citológicamente
  • Melanoma irresecable en estadio III o estadio IV por criterios clínicos o radiográficos
  • Enfermedad medible por RECIST v1.1
  • Se permiten pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC), incluida la carcinomatosis leptomeníngea, que sea asintomática o previamente tratada y controlada; el uso de profilaxis de convulsiones está permitido siempre que los pacientes estén tomando medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas (no EIAED); si los pacientes estaban previamente en EIAED y estos han sido descontinuados, deben haber sido descontinuados durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con entrectinib; si los pacientes requieren un medicamento antiepiléptico, se puede usar un CYP3A4 no EIAED como levetiracetam, ácido valproico, gabapentina, topiramato o lacosamida; se pueden utilizar inductores moderados del CYP450, como la dexametasona u otros glucocorticoides, a discreción del investigador; los pacientes que requieren esteroides deben estar en dosis estables o decrecientes durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con entrectinib
  • Documentación de la ausencia de mutaciones puntuales activadoras y apuntables de BRAF o NRAS
  • Presencia de una fusión de quinasa oncogénica que involucra a ROS1 o NTRK1/2/3, confirmada por ensayo realizado por un laboratorio aprobado por CLIA
  • Tratamiento previo con al menos un fármaco aprobado por la FDA para el melanoma irresecable/metastásico; Los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo pero que rechacen las opciones estándar disponibles y prefieran inscribirse en este estudio como su primera línea de tratamiento después de un proceso de consentimiento informado completo serán elegibles a discreción del médico tratante.
  • Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de radioterapia, quimioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a CTCAE v4.03 grado =< 1
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3
  • Plaquetas >= 75.000/mcL
  • Hemoglobina >= 8 g/dL (se permiten transfusiones)
  • Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN); los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina total = < 3 x ULN o la bilirrubina directa = < 1,5 x ULN
  • ¿AST (SGOT) y ALT (SGPT) =< 3,0 x ULN si no hay metástasis hepáticas? =< 5 x LSN si hay metástasis hepáticas
  • Creatinina O aclaramiento de creatinina dentro de los límites normales; > 40 ml/min (calculado por Cockgraft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima del ULN

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Melanoma uveal
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Participación actual en otro ensayo clínico terapéutico
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: incapacidad para tragar tabletas o cápsulas intactas
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación de capmatinib (crospovidona, manitol, celulosa microcristalina, povidona, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y varias premezclas de recubrimiento)
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Diagnóstico de neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna previa dentro de los 3 años anteriores a la administración del fármaco del estudio (las excepciones son cánceres de piel superficiales o cualquier cáncer in situ que se considere resecado quirúrgicamente, curado y que no requiera terapia sistémica, y neoplasias malignas indolentes que actualmente no requieren tratamiento )

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Tratamiento previo con las siguientes terapias antineoplásicas dentro del siguiente marco de tiempo:

  • Cualquier tratamiento previo con capmatinib, crizotinib o cualquier otro inhibidor de cMET o del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
  • Radioterapia torácica a campos pulmonares =< 4 semanas antes de iniciar capmatinib; para todos los demás sitios anatómicos (incluida la radioterapia en las vértebras torácicas y las costillas), radioterapia = < 2 semanas antes de comenzar con capmatinib; Se permite radioterapia paliativa para lesiones óseas = < 2 semanas antes de comenzar con capmatinib
  • Recepción de cualquier agente contra el cáncer o en investigación dentro de las 4 semanas o = < 5 vidas medias del agente (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de capmatinib; si el tratamiento previo es un anticuerpo monoclonal, entonces el tratamiento debe suspenderse al menos 4 semanas antes de la primera dosis de capmatinib
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) dentro de las 4 semanas previas (2 semanas para la resección de metástasis cerebrales) al inicio de capmatinib; la cirugía torácica asistida por video (VATS) y la mediastinoscopia no se contarán como cirugía mayor y los pacientes pueden inscribirse en el estudio >= 1 semana después del procedimiento

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que cumplen uno de los siguientes criterios y que no pueden suspenderse al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con capmatinib y durante la duración del estudio:

  • Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4
  • Fuertes inductores de CYP3A4
  • Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Pacientes con dosis inestables o crecientes de corticosteroides; si los pacientes están tomando corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados con el tumor que no estén relacionados con el SNC, la dosis debe haberse estabilizado o disminuido durante al menos 5 días antes de la primera dosis de capmatinib
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: Presencia o antecedentes de meningitis carcinomatosa

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CAPMATINIB: metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren dosis crecientes de esteroides para controlar los síntomas del SNC en las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio

  • Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas pueden inscribirse a discreción del patrocinador, siempre que el paciente esté estable y no haya requerido una dosis creciente de esteroides para controlar los síntomas del SNC durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
  • Los pacientes que requieren profilaxis de convulsiones deben estar tomando medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas (no EIAED); si los pacientes estaban previamente en EIAED y estos han sido descontinuados, deben descontinuarse durante al menos 1 semana antes de la administración de capmatinib; si los pacientes vuelven