Capmatinib, Ceritinib, Regorafenib eller Entrectinib vid behandling av patienter med BRAF/NRAS vildtypsstadium III-IV melanom

Inklusionskriterier:

• CAPMATINIB INKLUSIONSKRITERIER:

  • Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
  • Förväntad livslängd >= 12 veckor
  • Histologiskt eller cytologiskt bekräftat invasivt melanom
  • Ooperbart melanom i stadium III eller stadium IV enligt kliniska eller röntgenologiska kriterier
  • Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) version (v)1.1
  • Dokumentation av frånvaro av aktiverande och målbara BRAF- eller NRAS-punktmutationer
  • Närvaro av en onkogen kinasfusion som involverar MET, bekräftad genom analys av ett laboratorium som godkänts av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).
  • Tidigare behandling med minst ett Food and Drug Administration (FDA)-godkänt läkemedel för inoperabelt/metastaserande melanom; patienter som är behandlingsnaiva men som vägrar tillgängliga standardalternativ och föredrar att anmäla sig till denna studie som sin första behandlingslinje efter en grundlig process för informerat samtycke kommer att vara berättigade efter den behandlande läkarens gottfinnande
  • Upplösning av alla akuta toxiska effekter (exklusive alopeci) av tidigare strålbehandling, kemoterapi eller kirurgiska ingrepp enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 grad =< 1
  • Absolut neutrofilantal >= 1 500/mm^3
  • Trombocyter >= 75 000/ mikroliter (mcL)
  • Hemoglobin >= 9 g/dL (transfusioner är tillåtna)
  • Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN); patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt bilirubin =< 3 x ULN eller direkt bilirubin =< 1,5 x ULN
  • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN om inga levermetastaser finns? =< 5 x ULN om levermetastaser finns
  • Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 5 x ULN
  • Serumamylas =< grad 2 och asymptomatisk; patienter med grad 1 eller 2 serumamylas i början av studien måste bekräftas att de inte har några tecken och/eller symtom som tyder på pankreatit eller pankreasskada (t.ex. förhöjt P-amylas, onormala avbildningsfynd av pankreas, etc.)
  • Serumlipas =< ULN
  • Kreatinin ELLER kreatininclearance inom normala gränser > 40 ml/min (beräknat av Cockgraft-Gault) för patienter med kreatininnivåer över ULN
  • Serumkalium, kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, fosfor inom normala gränser med eller utan tillskott

• CERITINIB INKLUSIONSKRITERIER:

  • Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det
  • ECOG prestandastatus 0-1
  • Förväntad livslängd >= 12 veckor
  • Histologiskt eller cytologiskt bekräftat invasivt melanom
  • Ooperbart melanom i stadium III eller stadium IV enligt kliniska eller röntgenologiska kriterier
  • Mätbar sjukdom med RECIST v1.1
  • Dokumentation av frånvaro av aktiverande och målbara BRAF- eller NRAS-punktmutationer
  • Närvaro av en onkogen kinasfusion som involverar ALK, bekräftad genom analys av ett CLIA-godkänt laboratorium
  • Tidigare behandling med minst ett FDA-godkänt läkemedel för inoperabelt/metastaserande melanom; patienter som är behandlingsnaiva men som vägrar tillgängliga standardalternativ och föredrar att anmäla sig till denna studie som sin första behandlingslinje efter en grundlig process för informerat samtycke kommer att vara berättigade efter den behandlande läkarens gottfinnande
  • Upplösning av alla akuta toxiska effekter (exklusive alopeci) av tidigare strålbehandling, kemoterapi eller kirurgiska ingrepp till CTCAE v4.03 grad =< 1
  • Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
  • Blodplättar >= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobin >= 8 g/dL (transfusioner är tillåtna)
  • Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN); patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt bilirubin =< 3 x ULN och direkt bilirubin =< 1,5 x ULN
  • ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) =< 3 x ULN om inga levermetastaser finns? =< 5 x ULN om levermetastaser finns
  • Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 5 x ULN
  • Serumamylas =< 2 x ULN
  • Serumlipas =< ULN
  • Fastande plasmaglukos =< 175 mg/dL (=< 9,8 mmol/L)
  • Kreatinin ELLER kreatininclearance < 1,5 mg/dL >= 30 ml/min (beräknat av Cockgraft-Gault) för patienter med kreatininnivåer över ULN
  • Serumkalium, kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, fosfor inom normala gränser med eller utan tillskott

• REGORAFENIB INKLUSIONSKRITERIER:

  • Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det
  • ECOG prestandastatus 0-1
  • Förväntad livslängd >= 12 veckor
  • Histologiskt eller cytologiskt bekräftat invasivt melanom
  • Ooperbart melanom i stadium III eller stadium IV enligt kliniska eller röntgenologiska kriterier
  • Mätbar sjukdom med RECIST v1.1
  • Dokumentation av frånvaro av aktiverande och målbara BRAF- eller NRAS-punktmutationer
  • Förekomst av en onkogen kinasfusion som involverar BRAF eller RET, bekräftad genom analys av ett CLIA-godkänt laboratorium
  • Tidigare behandling med minst ett FDA-godkänt läkemedel för inoperabelt/metastaserande melanom; patienter som är behandlingsnaiva men som vägrar tillgängliga standardalternativ och föredrar att anmäla sig till denna studie som sin första behandlingslinje efter en grundlig process för informerat samtycke kommer att vara berättigade efter den behandlande läkarens gottfinnande
  • Upplösning av alla akuta toxiska effekter (exklusive alopeci) av tidigare strålbehandling, kemoterapi eller kirurgiska ingrepp till CTCAE v4.03 grad =< 1
  • Absolut neutrofilantal >= 1 500/mm^3
  • Blodplättar >= 100 000/mm^3
  • Hemoglobin >= 9 g/dL
  • Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN); patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt bilirubin =< 3 x ULN eller direkt bilirubin =< 1,5 x ULN
  • ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) =< 2,5 x ULN om inga levermetastaser finns? =< 5 x ULN om levermetastaser finns
  • Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 2,5 x ULN om inga levermetastaser är närvarande; =< 5 x ULN om ben- eller levermetastaser förekommer
  • Kreatinin ELLER kreatininclearance =< 1,5 x ULN; > 40 ml/min (beräknat av Cockgraft-Gault) för patienter med kreatininnivåer över ULN
  • Serumkalium, kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, fosfor inom normala gränser med eller utan tillskott
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (patienter som är profylaktiskt behandlade med ett medel som warfarin eller heparin kommer att tillåtas delta, förutsatt att inga tidigare bevis på underliggande abnormitet i koagulationsparametrar finns. ; noggrann övervakning av minst veckovisa utvärderingar kommer att utföras tills INR/PTT är stabilt baserat på en mätning som är fördos enligt den lokala vårdstandarden)

• ENTRECTINIB INKLUSIONSKRITERIER:

  • Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det
  • ECOG-prestandastatus 0-2
  • Histologiskt eller cytologiskt bekräftat invasivt melanom
  • Ooperbart melanom i stadium III eller stadium IV enligt kliniska eller röntgenologiska kriterier
  • Mätbar sjukdom med RECIST v1.1
  • Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS), inklusive leptomeningeal karcinomatos, som antingen är asymtomatisk eller tidigare behandlad och kontrollerad, är tillåtna; Användning av anfallsprofylax är tillåten så länge som patienter tar icke enzyminducerande antiepileptika (icke-EIAED); om patienter tidigare har behandlats med EIAED och dessa har avbrutits, måste de ha avbrutits i minst 2 veckor innan behandlingen med entrectinib påbörjas; om patienter behöver ett antiepileptiskt läkemedel kan en CYP3A4 icke-EIAED användas såsom levetiracetam, valproinsyra, gabapentin, topiramat eller lakosamid; måttliga inducerare av CYP450, såsom dexametason eller andra glukokortikoider, kan användas efter prövarens gottfinnande; patienter som behöver steroider måste ha stabila eller minskande doser i minst 2 veckor innan behandling med entrectinib påbörjas
  • Dokumentation av frånvaro av aktiverande och målbara BRAF- eller NRAS-punktmutationer
  • Förekomst av en onkogen kinasfusion som involverar ROS1 eller NTRK1/2/3, bekräftad genom analys av ett CLIA-godkänt laboratorium
  • Tidigare behandling med minst ett FDA-godkänt läkemedel för inoperabelt/metastaserande melanom; patienter som är behandlingsnaiva men som vägrar tillgängliga standardalternativ och föredrar att anmäla sig till denna studie som sin första behandlingslinje efter en grundlig process för informerat samtycke kommer att vara berättigade efter den behandlande läkarens gottfinnande
  • Upplösning av alla akuta toxiska effekter (exklusive alopeci) av tidigare strålbehandling, kemoterapi eller kirurgiska ingrepp till CTCAE v4.03 grad =< 1
  • Absolut neutrofilantal >= 1 000/mm^3
  • Blodplättar >= 75 000/mcL
  • Hemoglobin >= 8 g/dL (transfusioner är tillåtna)
  • Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN); patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt bilirubin =< 3 x ULN eller direkt bilirubin =< 1,5 x ULN
  • ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) =< 3,0 x ULN om inga levermetastaser finns? =< 5 x ULN om levermetastaser finns
  • Kreatinin ELLER kreatininclearance inom normala gränser; > 40 ml/min (beräknat av Cockgraft-Gault) för patienter med kreatininnivåer över ULN

Exklusions kriterier:

• CAPMATINIB EXKLUSIONSKRITERIER: Uveal melanom
• CAPMATINIB EXKLUSIONSKRITERIER: Aktuellt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning
• CAPMATINIB EXKLUSIONSKRITERIER: Oförmåga att svälja intakta tabletter eller kapslar
• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR CAPMATINIB: Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i kapmatinibformuleringen (krospovidon, mannitol, mikrokristallin cellulosa, povidon, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, kolloidal kiseldioxid och olika beläggningsförblandningar)
• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR CAPMATINIB: Diagnos av samtidig malignitet eller tidigare malignitet inom 3 år före administrering av studieläkemedlet (undantag är ytlig hudcancer, eller in situ cancer som anses kirurgiskt resekerade, botade och inte kräver systemisk terapi, och indolenta maligniteter som för närvarande inte kräver behandling )

• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR CAPMATINIB: Tidigare behandling med följande antineoplastiska terapier inom följande tidsram:

  • All tidigare behandling med capmatinib, crizotinib eller någon annan hämmare av cMET eller hepatocyttillväxtfaktor (HGF)
  • Thoraxstrålbehandling till lungfält =< 4 veckor före start av capmatinib; för alla andra anatomiska ställen (inklusive strålbehandling av bröstkotor och revben), strålbehandling =< 2 veckor före start av capmatinib; palliativ strålbehandling för benskador =< 2 veckor före start av capmatinib är tillåten
  • Mottagande av något anticancer- eller prövningsmedel inom 4 veckor eller =< 5 halveringstider av medlet (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av capmatinib; om tidigare behandling är en monoklonal antikropp, måste behandlingen avbrytas minst 4 veckor före den första dosen av capmatinib
• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR CAPMATINIB: Större operationer (t.ex. intrathorax, intraabdominal eller intrabäcken) inom 4 veckor innan (2 veckor för resektion av hjärnmetastaser) till start av capmatinib; videoassisterad thoraxkirurgi (VATS) och mediastinoskopi kommer inte att räknas som större operation och patienter kan inkluderas i studien >= 1 vecka efter ingreppet

• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR CAPMATINIB: Patienter som får behandling med mediciner som uppfyller något av följande kriterier och som inte kan avbrytas minst 1 vecka innan behandlingen med kapmatinib påbörjas och under studiens varaktighet:

  • Starka och måttliga hämmare av CYP3A4
  • Starka inducerare av CYP3A4
  • Protonpumpshämmare (PPI)
• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR CAPMATINIB: Patienter på instabila eller ökande doser av kortikosteroider; om patienter tar kortikosteroider för endokrina brister eller andra tumörrelaterade symtom än CNS-relaterade, måste dosen ha stabiliserats eller minskat i minst 5 dagar före den första dosen av capmatinib
• CAPMATINIB EXKLUSIONSKRITERIER: Förekomst eller historia av karcinomatös meningit

• CAPMATINIB EXKLUSIONSKRITERIER: Kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver ökande doser av steroider för att hantera CNS-symtom inom 2 veckor före studiestart

  • Patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser kan registreras efter sponsorns gottfinnande så länge som patienten är stabil och inte har behövt öka dosen av steroider för att hantera CNS-symtom under minst 2 veckor före studieregistreringen
  • Patienter som behöver anfallsprofylax måste ta icke-enzyminducerande antiepileptika (icke-EIAED); om patienter tidigare har behandlats med EIAED och dessa har avbrutits, måste de avbrytas i minst 1 vecka före administrering av capmatinib; om patienter re