Kapmatinib, cerytynib, regorafenib lub entrektynib w leczeniu pacjentów z czerniakiem BRAF/NRAS typu dzikiego w stadium III-IV

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA WŁĄCZENIA KAPMATYNIBU:

  • Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania
  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
  • Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie czerniak inwazyjny
  • Nieoperacyjny czerniak stopnia III lub IV według kryteriów klinicznych lub radiograficznych
  • Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
  • Dokumentacja braku aktywujących i możliwych do namierzenia mutacji punktowych BRAF lub NRAS
  • Obecność fuzji kinazy onkogennej obejmującej MET, potwierdzona testem przeprowadzonym przez laboratorium zatwierdzone przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym lekiem zatwierdzonym przez Food and Drug Administration (FDA) na nieoperacyjnego/przerzutowego czerniaka; pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni, ale odrzucili dostępne standardowe opcje i wolą zapisać się do tego badania jako pierwszej linii leczenia po uzyskaniu dokładnej świadomej zgody, będą kwalifikować się według uznania lekarza prowadzącego
  • Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych (z wyłączeniem łysienia) wcześniejszej radioterapii, chemioterapii lub zabiegów chirurgicznych zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 stopień =< 1
  • Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mm^3
  • Płytki krwi >= 75 000/ mikrolitrów (ml)
  • Hemoglobina >= 9 g/dL (transfuzje są dozwolone)
  • Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN); pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina całkowita =< 3 x ULN lub bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x ULN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby? =< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 5 x GGN
  • Amylaza w surowicy =< stopnia 2 i bezobjawowa; u pacjentów z poziomem amylazy w surowicy stopnia 1 lub 2 na początku badania należy potwierdzić, że nie mają żadnych oznak i/lub objawów sugerujących zapalenie trzustki lub uszkodzenie trzustki (np. podwyższona aktywność P-amylazy, nieprawidłowe wyniki badań obrazowych trzustki itp.)
  • Lipaza w surowicy =< GGN
  • Kreatynina LUB klirens kreatyniny w granicach normy > 40 ml/min (obliczony metodą Cockgraft-Gault) u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN
  • Potas, wapń w surowicy (z uwzględnieniem albumin w surowicy), magnez, fosfor w granicach normy z suplementacją lub bez

• KRYTERIA WŁĄCZENIA CERITINIB:

  • Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania
  • Stan wydajności ECOG 0-1
  • Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
  • Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie czerniak inwazyjny
  • Nieoperacyjny czerniak stopnia III lub IV według kryteriów klinicznych lub radiograficznych
  • Mierzalna choroba wg RECIST v1.1
  • Dokumentacja braku aktywujących i możliwych do namierzenia mutacji punktowych BRAF lub NRAS
  • Obecność fuzji kinazy onkogennej z udziałem ALK, potwierdzona testem przez laboratorium zatwierdzone przez CLIA
  • Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym lekiem zatwierdzonym przez FDA na nieoperacyjnego/przerzutowego czerniaka; pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni, ale odrzucili dostępne standardowe opcje i wolą zapisać się do tego badania jako pierwszej linii leczenia po uzyskaniu dokładnej świadomej zgody, będą kwalifikować się według uznania lekarza prowadzącego
  • Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych (z wyłączeniem łysienia) wcześniejszej radioterapii, chemioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia CTCAE v4.03 =< 1
  • Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
  • Płytki >= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobina >= 8 g/dL (transfuzje są dozwolone)
  • Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN); pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina całkowita =< 3 x ULN i bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x ULN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) =< 3 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby? =< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 5 x GGN
  • Amylaza w surowicy =< 2 x GGN
  • Lipaza w surowicy =< GGN
  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo =< 175 mg/dl (=< 9,8 mmol/l)
  • Kreatynina LUB klirens kreatyniny < 1,5 mg/dl >= 30 ml/min (obliczony metodą Cockgraft-Gault) u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN
  • Potas, wapń w surowicy (z uwzględnieniem albumin w surowicy), magnez, fosfor w granicach normy z suplementacją lub bez

• KRYTERIA WŁĄCZENIA REGORAFENIBU:

  • Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania
  • Stan wydajności ECOG 0-1
  • Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
  • Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie czerniak inwazyjny
  • Nieoperacyjny czerniak stopnia III lub IV według kryteriów klinicznych lub radiograficznych
  • Mierzalna choroba wg RECIST v1.1
  • Dokumentacja braku aktywujących i możliwych do namierzenia mutacji punktowych BRAF lub NRAS
  • Obecność fuzji kinazy onkogennej z udziałem BRAF lub RET, potwierdzona testem przez laboratorium zatwierdzone przez CLIA
  • Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym lekiem zatwierdzonym przez FDA na nieoperacyjnego/przerzutowego czerniaka; pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni, ale odrzucili dostępne standardowe opcje i wolą zapisać się do tego badania jako pierwszej linii leczenia po uzyskaniu dokładnej świadomej zgody, będą kwalifikować się według uznania lekarza prowadzącego
  • Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych (z wyłączeniem łysienia) wcześniejszej radioterapii, chemioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia CTCAE v4.03 =< 1
  • Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mm^3
  • Płytki >= 100 000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9 g/dl
  • Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN); pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina całkowita =< 3 x ULN lub bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x ULN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) =< 2,5 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby? =< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 2,5 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby; =< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do kości lub wątroby
  • kreatynina LUB klirens kreatyniny =< 1,5 x GGN; > 40 ml/min (obliczone metodą Cockgraft-Gault) u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN
  • Potas, wapń w surowicy (z uwzględnieniem albumin w surowicy), magnez, fosfor w granicach normy z suplementacją lub bez
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) = < 1,5 x GGN (pacjenci, którzy są profilaktycznie leczeni środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, będą dopuszczeni do udziału, pod warunkiem, że nie ma wcześniejszych dowodów na nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia ; ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen będzie przeprowadzane do momentu ustabilizowania się INR/PTT w oparciu o pomiar dokonany przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki)

• KRYTERIA WŁĄCZENIA ENTREKTYNIBU:

  • Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania
  • Stan wydajności ECOG 0-2
  • Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie czerniak inwazyjny
  • Nieoperacyjny czerniak stopnia III lub IV według kryteriów klinicznych lub radiograficznych
  • Mierzalna choroba wg RECIST v1.1
  • Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym rakiem opon mózgowych, który jest albo bezobjawowy, albo wcześniej leczony i kontrolowany, są dopuszczani; stosowanie profilaktyki napadów padaczkowych jest dozwolone, o ile pacjenci przyjmują leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów (nie-EIAED); jeśli pacjenci stosowali wcześniej EIAED i zostały one odstawione, muszą one zostać odstawione na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia entrektynibem; jeśli pacjenci wymagają leków przeciwpadaczkowych, można zastosować lek CYP3A4 inny niż EIAED, taki jak lewetyracetam, kwas walproinowy, gabapentyna, topiramat lub lakozamid; według uznania badacza można zastosować umiarkowane induktory CYP450, takie jak deksametazon lub inne glukokortykoidy; pacjenci wymagający steroidów muszą przyjmować stałe lub zmniejszające się dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia entrektynibem
  • Dokumentacja braku aktywujących i możliwych do namierzenia mutacji punktowych BRAF lub NRAS
  • Obecność fuzji kinazy onkogennej obejmującej ROS1 lub NTRK1/2/3, potwierdzona testem przez laboratorium zatwierdzone przez CLIA
  • Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym lekiem zatwierdzonym przez FDA na nieoperacyjnego/przerzutowego czerniaka; pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni, ale odrzucili dostępne standardowe opcje i wolą zapisać się do tego badania jako pierwszej linii leczenia po uzyskaniu dokładnej świadomej zgody, będą kwalifikować się według uznania lekarza prowadzącego
  • Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych (z wyłączeniem łysienia) wcześniejszej radioterapii, chemioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia CTCAE v4.03 =< 1
  • Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mm^3
  • Płytki >= 75 000/ml
  • Hemoglobina >= 8 g/dL (transfuzje są dozwolone)
  • Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN); pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina całkowita =< 3 x ULN lub bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x ULN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) =< 3,0 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby? =< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • kreatynina LUB klirens kreatyniny w granicach normy; > 40 ml/min (obliczone metodą Cockgraft-Gault) u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN

Kryteria wyłączenia:

• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: Czerniak błony naczyniowej oka
• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: Aktualny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym
• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: Niemożność połknięcia nienaruszonych tabletek lub kapsułek
• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatu kapmatinibu (krospowidon, mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, powidon, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu, koloidalny dwutlenek krzemu i różne premiksy powłokowe)
• KRYTERIA WYKLUCZAJĄCE KAPMATINIB: Rozpoznanie współistniejącego lub wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed podaniem badanego leku (wyjątkami są powierzchowne raki skóry lub wszelkie nowotwory in situ uznane za chirurgicznie usunięte, wyleczone i niewymagające leczenia ogólnoustrojowego oraz łagodne nowotwory złośliwe, które obecnie nie wymagają leczenia) )

• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: Wcześniejsze leczenie następującymi terapiami przeciwnowotworowymi w następujących ramach czasowych:

  • Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie kapmatinibem, kryzotynibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem cMET lub czynnika wzrostu hepatocytów (HGF)
  • Radioterapia klatki piersiowej do pól płucnych =< 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania kapmatinibu; dla wszystkich innych miejsc anatomicznych (w tym radioterapia kręgów piersiowych i żeber), radioterapia =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia kapmatinibem; dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia kapmatinibem
  • Otrzymanie jakiegokolwiek leku przeciwnowotworowego lub badanego środka w ciągu 4 tygodni lub =< 5 okresów półtrwania środka (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką kapmatinibu; jeśli poprzednie leczenie to przeciwciało monoklonalne, to leczenie należy przerwać co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką kapmatinibu
• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: Poważny zabieg chirurgiczny (np. w klatce piersiowej, w jamie brzusznej lub w obrębie miednicy) w ciągu 4 tygodni poprzedzających (2 tygodnie w przypadku resekcji przerzutów do mózgu) przed rozpoczęciem leczenia kapmatinibem; operacja klatki piersiowej wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie będą liczone jako poważna operacja, a pacjenci mogą zostać włączeni do badania >= 1 tydzień po zabiegu

• KRYTERIA WYKLUCZENIA Z KAPMATYNIBU: Pacjenci otrzymujący leczenie lekami, które spełniają jedno z poniższych kryteriów i których nie można przerwać co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia kapmatinibem i na czas trwania badania:

  • Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4
  • Silne induktory CYP3A4
  • Inhibitory pompy protonowej (PPI)
• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: Pacjenci otrzymujący niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów; jeśli pacjenci przyjmują kortykosteroidy z powodu niedoborów endokrynologicznych lub objawów związanych z nowotworem innych niż związane z ośrodkowym układem nerwowym, dawka musi być ustabilizowana lub zmniejszona na co najmniej 5 dni przed podaniem pierwszej dawki kapmatinibu
• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: Obecność lub historia raka opon mózgowo-rdzeniowych

• KRYTERIA WYKLUCZENIA KAPMATYNIBU: Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające zwiększania dawek steroidów w celu opanowania objawów ze strony OUN w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania

  • Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni według uznania sponsora, o ile stan pacjenta jest stabilny i nie wymaga zwiększania dawki steroidów w celu opanowania objawów ze strony OUN przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania
  • Pacjenci wymagający profilaktyki napadów padaczkowych muszą przyjmować leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów (nie-EIAED); jeśli pacjenci stosowali wcześniej EIAED i zostały one przerwane, należy je odstawić na co najmniej 1 tydzień przed podaniem kapmatinibu; jeśli pacjenci ponownie