Capmatinibe, Ceritinibe, Regorafenibe ou Entrectinibe no tratamento de pacientes com melanoma de estágio III-IV de tipo selvagem BRAF/NRAS

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE CAPMATINIB:

  • Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Expectativa de vida >= 12 semanas
  • Melanoma invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente
  • Melanoma estágio III ou IV irressecável por critérios clínicos ou radiográficos
  • Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
  • Documentação da ausência de mutações pontuais BRAF ou NRAS ativadoras e direcionáveis
  • Presença de uma fusão de quinase oncogênica envolvendo MET, confirmada por ensaio por um laboratório aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Tratamento prévio com pelo menos um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para melanoma irressecável/metastático; pacientes virgens de tratamento, mas que recusam as opções padrão disponíveis e preferem se inscrever neste estudo como sua primeira linha de tratamento após um processo de consentimento informado completo serão elegíveis a critério do médico assistente
  • Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de radioterapia, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v4.03 grau = < 1
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3
  • Plaquetas >= 75.000/ microlitros (mcL)
  • Hemoglobina >= 9 g/dL (transfusões são permitidas)
  • Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se bilirrubina total = < 3 x LSN ou bilirrubina direta = < 1,5 x LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN se não houver metástases hepáticas? =< 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes
  • Fosfatase alcalina (ALP) = < 5 x LSN
  • Amilase sérica =< grau 2 e assintomática; pacientes com amilase sérica de grau 1 ou 2 no início do estudo devem ser confirmados como não tendo sinais e/ou sintomas sugerindo pancreatite ou lesão pancreática (por exemplo, P-amilase elevada, achados de imagem anormais do pâncreas, etc.)
  • Lipase sérica =< LSN
  • Creatinina OU depuração de creatinina dentro dos limites normais > 40 mL/min (calculado por Cockgraft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN
  • Potássio sérico, cálcio (corrigido para albumina sérica), magnésio, fósforo dentro dos limites normais com ou sem suplementação

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE CERITINIB:

  • Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo
  • Status de desempenho ECOG 0-1
  • Expectativa de vida >= 12 semanas
  • Melanoma invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente
  • Melanoma estágio III ou IV irressecável por critérios clínicos ou radiográficos
  • Doença mensurável por RECIST v1.1
  • Documentação da ausência de mutações pontuais BRAF ou NRAS ativadoras e direcionáveis
  • Presença de uma fusão de quinase oncogênica envolvendo ALK, confirmada por ensaio por um laboratório aprovado pela CLIA
  • Tratamento prévio com pelo menos um medicamento aprovado pela FDA para melanoma irressecável/metastático; pacientes virgens de tratamento, mas que recusam as opções padrão disponíveis e preferem se inscrever neste estudo como sua primeira linha de tratamento após um processo de consentimento informado completo serão elegíveis a critério do médico assistente
  • Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de radioterapia, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para CTCAE v4.03 grau = < 1
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas >= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobina >= 8 g/dL (transfusões são permitidas)
  • Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se bilirrubina total = < 3 x LSN e bilirrubina direta = < 1,5 x LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) =< 3 x LSN se não houver metástases hepáticas? =< 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes
  • Fosfatase alcalina (ALP) = < 5 x LSN
  • Amilase sérica =< 2 x LSN
  • Lipase sérica =< LSN
  • Glicemia plasmática em jejum =< 175 mg/dL (=< 9,8 mmol/L)
  • Creatinina OU depuração de creatinina < 1,5 mg/dL >= 30 mL/min (calculado por Cockgraft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN
  • Potássio sérico, cálcio (corrigido para albumina sérica), magnésio, fósforo dentro dos limites normais com ou sem suplementação

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE REGORAFENIB:

  • Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo
  • Status de desempenho ECOG 0-1
  • Expectativa de vida >= 12 semanas
  • Melanoma invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente
  • Melanoma estágio III ou IV irressecável por critérios clínicos ou radiográficos
  • Doença mensurável por RECIST v1.1
  • Documentação da ausência de mutações pontuais BRAF ou NRAS ativadoras e direcionáveis
  • Presença de uma fusão de quinase oncogênica envolvendo BRAF ou RET, confirmada por ensaio por um laboratório aprovado pela CLIA
  • Tratamento prévio com pelo menos um medicamento aprovado pela FDA para melanoma irressecável/metastático; pacientes virgens de tratamento, mas que recusam as opções padrão disponíveis e preferem se inscrever neste estudo como sua primeira linha de tratamento após um processo de consentimento informado completo serão elegíveis a critério do médico assistente
  • Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de radioterapia, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para CTCAE v4.03 grau = < 1
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3
  • Plaquetas >= 100.000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9 g/dL
  • Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se bilirrubina total = < 3 x LSN ou bilirrubina direta = < 1,5 x LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) =< 2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas? =< 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes
  • Fosfatase alcalina (ALP) =< 2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas; =< 5 x LSN se houver metástases ósseas ou hepáticas
  • Creatinina OU depuração de creatinina =< 1,5 x LSN; > 40 mL/min (calculado por Cockgraft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN
  • Potássio sérico, cálcio (corrigido para albumina sérica), magnésio, fósforo dentro dos limites normais com ou sem suplementação
  • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN (pacientes tratados profilaticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação ; monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR/PTT esteja estável com base em uma medição que é pré-dose conforme definido pelo padrão de atendimento local)

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE ENTRECTINIB:

  • Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo
  • Status de desempenho ECOG 0-2
  • Melanoma invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente
  • Melanoma estágio III ou IV irressecável por critérios clínicos ou radiográficos
  • Doença mensurável por RECIST v1.1
  • Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), incluindo carcinomatose leptomeníngea, assintomática ou previamente tratada e controlada, são permitidos; o uso de profilaxia de convulsões é permitido desde que os pacientes estejam tomando drogas antiepilépticas não indutoras de enzimas (não-EIAEDs); se os pacientes estavam anteriormente em EIAEDs e estes foram descontinuados, eles devem ter sido descontinuados por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com entrectinibe; se os pacientes precisarem de um medicamento antiepiléptico, um CYP3A4 não EIAED pode ser usado, como levetiracetam, ácido valpróico, gabapentina, topiramato ou lacosamida; indutores moderados do CYP450, como dexametasona ou outros glicocorticoides, podem ser usados ​​a critério do investigador; pacientes que necessitam de esteróides devem estar em doses estáveis ​​ou decrescentes por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com entrectinibe
  • Documentação da ausência de mutações pontuais BRAF ou NRAS ativadoras e direcionáveis
  • Presença de uma fusão de quinase oncogênica envolvendo ROS1 ou NTRK1/2/3, confirmada por ensaio por um laboratório aprovado pela CLIA
  • Tratamento prévio com pelo menos um medicamento aprovado pela FDA para melanoma irressecável/metastático; pacientes virgens de tratamento, mas que recusam as opções padrão disponíveis e preferem se inscrever neste estudo como sua primeira linha de tratamento após um processo de consentimento informado completo serão elegíveis a critério do médico assistente
  • Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de radioterapia, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para CTCAE v4.03 grau = < 1
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mm^3
  • Plaquetas >= 75.000/mcL
  • Hemoglobina >= 8 g/dL (transfusões são permitidas)
  • Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se bilirrubina total = < 3 x LSN ou bilirrubina direta = < 1,5 x LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) =< 3,0 x LSN se não houver metástases hepáticas? =< 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes
  • Creatinina OU depuração de creatinina dentro dos limites normais; > 40 mL/min (calculado por Cockgraft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN

Critério de exclusão:

• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: melanoma uveal
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Participação atual em outro ensaio clínico terapêutico
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Incapacidade de engolir comprimidos ou cápsulas intactas
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes da formulação de capmatinib (crospovidona, manitol, celulose microcristalina, povidona, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e várias pré-misturas de revestimento)
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Diagnóstico de malignidade concomitante ou malignidade anterior dentro de 3 anos antes da administração do medicamento do estudo (exceções são cânceres de pele superficiais ou quaisquer cânceres in situ considerados ressecados cirurgicamente, curados e que não requerem terapia sistêmica e malignidades indolentes que atualmente não requerem tratamento )

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Tratamento prévio com as seguintes terapias antineoplásicas dentro do seguinte intervalo de tempo:

  • Qualquer tratamento anterior com capmatinibe, crizotinibe ou qualquer outro cMET ou inibidor do fator de crescimento de hepatócitos (HGF)
  • Radioterapia torácica para campos pulmonares =< 4 semanas antes de iniciar capmatinib; para todos os outros locais anatômicos (incluindo radioterapia para vértebras torácicas e costelas), radioterapia = < 2 semanas antes do início do capmatinibe; radioterapia paliativa para lesões ósseas = < 2 semanas antes do início do capmatinibe é permitido
  • Recebimento de qualquer agente anticancerígeno ou experimental dentro de 4 semanas ou =< 5 meias-vidas do agente (o que for mais longo) antes da primeira dose de capmatinibe; se o tratamento anterior for um anticorpo monoclonal, então o tratamento deve ser descontinuado pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de capmatinib
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Grande cirurgia (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intrapélvica) dentro de 4 semanas antes (2 semanas para ressecção de metástases cerebrais) para iniciar capmatinib; cirurgia torácica videoassistida (VATS) e mediastinoscopia não serão contadas como cirurgia de grande porte e os pacientes podem ser incluídos no estudo >= 1 semana após o procedimento

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Pacientes recebendo tratamento com medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com capmatinibe e durante o estudo:

  • Inibidores fortes e moderados do CYP3A4
  • Fortes indutores de CYP3A4
  • Inibidores da bomba de prótons (IBP)
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Pacientes em uso de doses instáveis ​​ou crescentes de corticosteroides; se os pacientes estiverem tomando corticosteroides para deficiências endócrinas ou sintomas associados a tumores que não sejam relacionados ao SNC, a dose deve ter sido estabilizada ou reduzida por pelo menos 5 dias antes da primeira dose de capmatinibe
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Presença ou história de meningite carcinomatosa

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE CAPMATINIB: Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem doses crescentes de esteróides para controlar os sintomas do SNC dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo

  • Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas podem ser inscritos a critério do patrocinador, desde que o paciente esteja estável e não tenha exigido aumento da dose de esteróides para controlar os sintomas do SNC por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo
  • Os pacientes que necessitam de profilaxia para convulsões devem estar tomando drogas antiepilépticas não indutoras de enzimas (não-EIAED); se os pacientes estavam anteriormente em EIAEDs e estes foram descontinuados, eles devem ser descontinuados por pelo menos 1 semana antes da administração de capmatinibe; se os pacientes re