Capmatinib, Ceritinib, Regorafenib o Entrectinib nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III-IV wild-type BRAF/NRAS

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI INCLUSIONE DI CAPMATINIB:

  • Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Aspettativa di vita >= 12 settimane
  • Melanoma invasivo confermato istologicamente o citologicamente
  • Melanoma in stadio III o IV non resecabile secondo criteri clinici o radiografici
  • Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
  • Documentazione dell'assenza di mutazioni puntiformi BRAF o NRAS attivanti e mirabili
  • Presenza di una fusione di chinasi oncogenica che coinvolge MET, confermata dal test di un laboratorio approvato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Trattamento precedente con almeno un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il melanoma non resecabile/metastatico; i pazienti che sono naive al trattamento ma che rifiutano le opzioni standard disponibili e preferiscono iscriversi a questo studio come prima linea di trattamento dopo un accurato processo di consenso informato saranno ammissibili a discrezione del medico curante
  • Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di precedenti procedure radioterapiche, chemioterapiche o chirurgiche secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) v4.03 grado =< 1
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3
  • Piastrine >= 75.000/ microlitri (mcL)
  • Emoglobina >= 9 g/dL (sono consentite le trasfusioni)
  • Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se bilirubina totale = < 3 x ULN o bilirubina diretta = < 1,5 x ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN se non sono presenti metastasi epatiche? =< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Fosfatasi alcalina (ALP) =< 5 x ULN
  • Amilasi sierica = < grado 2 e asintomatica; i pazienti con amilasi sierica di grado 1 o 2 all'inizio dello studio devono essere confermati per non avere segni e/o sintomi che suggeriscano pancreatite o danno pancreatico (ad es.
  • Lipasi sierica =< ULN
  • Creatinina OPPURE clearance della creatinina entro i limiti normali > 40 ml/min (calcolato da Cockgraft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina superiori all'ULN
  • Potassio sierico, calcio (corretto per l'albumina sierica), magnesio, fosforo entro limiti normali con o senza integrazione

• CRITERI DI INCLUSIONE DI CERITINIB:

  • Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo
  • Stato delle prestazioni ECOG 0-1
  • Aspettativa di vita >= 12 settimane
  • Melanoma invasivo confermato istologicamente o citologicamente
  • Melanoma in stadio III o IV non resecabile secondo criteri clinici o radiografici
  • Malattia misurabile da RECIST v1.1
  • Documentazione dell'assenza di mutazioni puntiformi BRAF o NRAS attivanti e mirabili
  • Presenza di una fusione di chinasi oncogenica che coinvolge ALK, confermata mediante analisi da parte di un laboratorio approvato CLIA
  • Trattamento precedente con almeno un farmaco approvato dalla FDA per il melanoma non resecabile/metastatico; i pazienti che sono naive al trattamento ma che rifiutano le opzioni standard disponibili e preferiscono iscriversi a questo studio come prima linea di trattamento dopo un accurato processo di consenso informato saranno ammissibili a discrezione del medico curante
  • Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di precedenti procedure radioterapiche, chemioterapiche o chirurgiche al grado CTCAE v4.03 =< 1
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
  • Piastrine >= 75 x 10^9/L
  • Emoglobina >= 8 g/dL (sono consentite le trasfusioni)
  • Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se bilirubina totale = < 3 x ULN e bilirubina diretta = < 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) = < 3 x ULN se non sono presenti metastasi epatiche? =< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Fosfatasi alcalina (ALP) =< 5 x ULN
  • Amilasi sierica = < 2 x ULN
  • Lipasi sierica =< ULN
  • Glicemia plasmatica a digiuno =< 175 mg/dL (=< 9,8 mmol/L)
  • Creatinina O clearance della creatinina < 1,5 mg/dL >= 30 ml/min (calcolato da Cockgraft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina superiori a ULN
  • Potassio sierico, calcio (corretto per l'albumina sierica), magnesio, fosforo entro limiti normali con o senza integrazione

• CRITERI DI INCLUSIONE DI REGORAFENIB:

  • Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo
  • Stato delle prestazioni ECOG 0-1
  • Aspettativa di vita >= 12 settimane
  • Melanoma invasivo confermato istologicamente o citologicamente
  • Melanoma in stadio III o IV non resecabile secondo criteri clinici o radiografici
  • Malattia misurabile da RECIST v1.1
  • Documentazione dell'assenza di mutazioni puntiformi BRAF o NRAS attivanti e mirabili
  • Presenza di una fusione di chinasi oncogenica che coinvolge BRAF o RET, confermata mediante analisi da parte di un laboratorio approvato CLIA
  • Trattamento precedente con almeno un farmaco approvato dalla FDA per il melanoma non resecabile/metastatico; i pazienti che sono naive al trattamento ma che rifiutano le opzioni standard disponibili e preferiscono iscriversi a questo studio come prima linea di trattamento dopo un accurato processo di consenso informato saranno ammissibili a discrezione del medico curante
  • Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di precedenti procedure radioterapiche, chemioterapiche o chirurgiche al grado CTCAE v4.03 =< 1
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3
  • Piastrine >= 100.000/mm^3
  • Emoglobina >= 9 g/dL
  • Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se bilirubina totale = < 3 x ULN o bilirubina diretta = < 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) = < 2,5 x ULN se non sono presenti metastasi epatiche? =< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Fosfatasi alcalina (ALP) =< 2,5 x ULN se non sono presenti metastasi epatiche; =< 5 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche
  • Creatinina O clearance della creatinina =< 1,5 x ULN; > 40 ml/min (calcolato da Cockgraft-Gault) per pazienti con livelli di creatinina superiori a ULN
  • Potassio sierico, calcio (corretto per l'albumina sierica), magnesio, fosforo entro limiti normali con o senza integrazione
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN (i pazienti trattati profilatticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare, a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione ; verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale)

• CRITERI DI INCLUSIONE DI ENTRECTINIB:

  • Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo
  • Performance status ECOG 0-2
  • Melanoma invasivo confermato istologicamente o citologicamente
  • Melanoma in stadio III o IV non resecabile secondo criteri clinici o radiografici
  • Malattia misurabile da RECIST v1.1
  • Sono ammessi i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), inclusa la carcinosi leptomeningea, che sia asintomatica o precedentemente trattata e controllata; l'uso della profilassi convulsiva è consentito purché i pazienti assumano farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non-EIAED); se i pazienti erano precedentemente in trattamento con EIAED e questi sono stati interrotti, devono essere stati interrotti per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con entrectinib; se i pazienti richiedono un farmaco antiepilettico, può essere utilizzato un CYP3A4 non EIAED come levetiracetam, acido valproico, gabapentin, topiramato o lacosamide; a discrezione dello sperimentatore possono essere utilizzati induttori moderati del CYP450, come il desametasone o altri glucocorticoidi; i pazienti che richiedono steroidi devono essere a dosi stabili o decrescenti per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con entrectinib
  • Documentazione dell'assenza di mutazioni puntiformi BRAF o NRAS attivanti e mirabili
  • Presenza di una fusione di chinasi oncogenica che coinvolge ROS1 o NTRK1/2/3, confermata mediante analisi da parte di un laboratorio approvato CLIA
  • Trattamento precedente con almeno un farmaco approvato dalla FDA per il melanoma non resecabile/metastatico; i pazienti che sono naive al trattamento ma che rifiutano le opzioni standard disponibili e preferiscono iscriversi a questo studio come prima linea di trattamento dopo un accurato processo di consenso informato saranno ammissibili a discrezione del medico curante
  • Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di precedenti procedure radioterapiche, chemioterapiche o chirurgiche al grado CTCAE v4.03 =< 1
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mm^3
  • Piastrine >= 75.000/mcL
  • Emoglobina >= 8 g/dL (sono consentite le trasfusioni)
  • Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se bilirubina totale = < 3 x ULN o bilirubina diretta = < 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) = < 3,0 x ULN se non sono presenti metastasi epatiche? =< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Creatinina O clearance della creatinina entro limiti normali; > 40 ml/min (calcolato da Cockgraft-Gault) per pazienti con livelli di creatinina superiori a ULN

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: melanoma uveale
• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: Attuale partecipazione a un altro studio clinico terapeutico
• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: Incapacità di deglutire compresse o capsule intatte
• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione di capmatinib (crospovidone, mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, sodio lauril solfato, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale e varie premiscele di rivestimento)
• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: Diagnosi di tumore maligno concomitante o precedente tumore maligno entro 3 anni prima della somministrazione del farmaco in studio (eccezioni sono i tumori cutanei superficiali o qualsiasi tumore in situ ritenuto chirurgicamente asportato, curato e che non richiede terapia sistemica e tumori maligni indolenti che attualmente non richiedono trattamento )

• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: trattamento precedente con le seguenti terapie antineoplastiche entro il seguente periodo di tempo:

  • Qualsiasi precedente trattamento con capmatinib, crizotinib o qualsiasi altro cMET o inibitore del fattore di crescita degli epatociti (HGF)
  • Radioterapia toracica ai campi polmonari = < 4 settimane prima dell'inizio di capmatinib; per tutti gli altri siti anatomici (inclusa la radioterapia alle vertebre toraciche e alle costole), radioterapia =< 2 settimane prima dell'inizio di capmatinib; è consentita la radioterapia palliativa per le lesioni ossee =< 2 settimane prima dell'inizio di capmatinib
  • Ricezione di qualsiasi agente antitumorale o sperimentale entro 4 settimane o =<5 emivite dell'agente (qualunque sia più lungo) prima della prima dose di capmatinib; se il trattamento precedente è un anticorpo monoclonale, il trattamento deve essere interrotto almeno 4 settimane prima della prima dose di capmatinib
• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: intervento chirurgico maggiore (ad es. intratoracico, intraddominale o intrapelvico) entro 4 settimane prima (2 settimane per la resezione delle metastasi cerebrali) all'inizio di capmatinib; la chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non saranno conteggiate come chirurgia maggiore e i pazienti possono essere arruolati nello studio >= 1 settimana dopo la procedura

• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: Pazienti in trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con capmatinib e per la durata dello studio:

  • Inibitori forti e moderati di CYP3A4
  • Forti induttori del CYP3A4
  • Inibitori della pompa protonica (IPP)
• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: Pazienti con dosi instabili o crescenti di corticosteroidi; se i pazienti sono in terapia con corticosteroidi per deficit endocrini o sintomi associati al tumore diversi da quelli correlati al SNC, la dose deve essere stata stabilizzata o ridotta per almeno 5 giorni prima della prima dose di capmatinib
• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: Presenza o anamnesi di meningite carcinomatosa

• CRITERI DI ESCLUSIONE DI CAPMATINIB: metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono dosi crescenti di steroidi per gestire i sintomi del SNC entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio

  • I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche possono essere arruolati a discrezione dello sponsor purché il paziente sia stabile e non abbia richiesto un aumento della dose di steroidi per gestire i sintomi del sistema nervoso centrale per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio
  • I pazienti che necessitano di profilassi convulsiva devono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED); se i pazienti erano precedentemente in trattamento con EIAED e questi sono stati interrotti, devono essere interrotti per almeno 1 settimana prima della somministrazione di capmatinib; se i pazienti ri