Capmatinib, Ceritinib, Regorafenib eller Entrectinib til behandling af patienter med BRAF/NRAS vildtype trin III-IV melanom

Inklusionskriterier:

• CAPMATINIB INKLUSIONSKRITERIER:

  • Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
  • Forventet levetid >= 12 uger
  • Histologisk eller cytologisk bekræftet invasivt melanom
  • Ikke-operabelt stadium III eller stadium IV melanom efter kliniske eller radiografiske kriterier
  • Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
  • Dokumentation for fravær af aktiverende og målrettede BRAF- eller NRAS-punktmutationer
  • Tilstedeværelse af en onkogen kinasefusion, der involverer MET, bekræftet ved assay af et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkendt laboratorium
  • Forudgående behandling med mindst ét ​​Food and Drug Administration (FDA)-godkendt lægemiddel mod inoperabelt/metastatisk melanom; patienter, der er behandlingsnaive, men som nægter tilgængelige standardmuligheder og foretrækker at tilmelde sig denne undersøgelse som deres første behandlingslinje efter en grundig informeret samtykkeproces, vil være berettiget efter den behandlende læges skøn
  • Resolution af alle akutte toksiske virkninger (eksklusive alopeci) af tidligere strålebehandling, kemoterapi eller kirurgiske procedurer til almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v4.03 grad =< 1
  • Absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3
  • Blodplader >= 75.000 / mikroliter (mcL)
  • Hæmoglobin >= 9 g/dL (transfusioner er tilladt)
  • Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); patienter med Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis total bilirubin =< 3 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
  • Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddiketransaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN hvis der ikke er levermetastaser til stede? =< 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede
  • Alkalisk fosfatase (ALP) =< 5 x ULN
  • Serumamylase =< grad 2 og asymptomatisk; patienter med grad 1 eller 2 serum amylase i begyndelsen af ​​undersøgelsen skal bekræftes, at de ikke har nogen tegn og/eller symptomer, der tyder på pancreatitis eller bugspytkirtelskade (f.eks. forhøjet P-amylase, unormale billeddiagnostiske fund af bugspytkirtlen osv.)
  • Serumlipase =< ULN
  • Kreatinin ELLER kreatininclearance inden for normale grænser > 40 ml/min (beregnet af Cockgraft-Gault) for patienter med kreatininniveauer over ULN
  • Serumkalium, calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, phosphor inden for normale grænser med eller uden tilskud

• CERITINIB INKLUSIONSKRITERIER:

  • Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det
  • ECOG ydeevne status 0-1
  • Forventet levetid >= 12 uger
  • Histologisk eller cytologisk bekræftet invasivt melanom
  • Ikke-operabelt stadium III eller stadium IV melanom efter kliniske eller radiografiske kriterier
  • Målbar sygdom ved RECIST v1.1
  • Dokumentation for fravær af aktiverende og målrettede BRAF- eller NRAS-punktmutationer
  • Tilstedeværelse af en onkogen kinasefusion, der involverer ALK, bekræftet ved assay af et CLIA-godkendt laboratorium
  • Forudgående behandling med mindst ét ​​FDA-godkendt lægemiddel til uoperabelt/metastatisk melanom; patienter, der er behandlingsnaive, men som nægter tilgængelige standardmuligheder og foretrækker at tilmelde sig denne undersøgelse som deres første behandlingslinje efter en grundig informeret samtykkeproces, vil være berettiget efter den behandlende læges skøn
  • Resolution af alle akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) af tidligere strålebehandling, kemoterapi eller kirurgiske procedurer til CTCAE v4.03 grad =< 1
  • Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
  • Blodplader >= 75 x 10^9/L
  • Hæmoglobin >= 8 g/dL (transfusioner er tilladt)
  • Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); Patienter med Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis total bilirubin =< 3 x ULN og direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) =< 3 x ULN, hvis der ikke er levermetastaser til stede? =< 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede
  • Alkalisk fosfatase (ALP) =< 5 x ULN
  • Serumamylase =< 2 x ULN
  • Serumlipase =< ULN
  • Fastende plasmaglukose =< 175 mg/dL (=< 9,8 mmol/L)
  • Kreatinin ELLER kreatininclearance < 1,5 mg/dL >= 30 ml/min (beregnet af Cockgraft-Gault) for patienter med kreatininniveauer over ULN
  • Serumkalium, calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, phosphor inden for normale grænser med eller uden tilskud

• REGORAFENIB INKLUSIONSKRITERIER:

  • Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det
  • ECOG ydeevne status 0-1
  • Forventet levetid >= 12 uger
  • Histologisk eller cytologisk bekræftet invasivt melanom
  • Ikke-operabelt stadium III eller stadium IV melanom efter kliniske eller radiografiske kriterier
  • Målbar sygdom ved RECIST v1.1
  • Dokumentation for fravær af aktiverende og målrettede BRAF- eller NRAS-punktmutationer
  • Tilstedeværelse af en onkogen kinasefusion, der involverer BRAF eller RET, bekræftet ved assay af et CLIA-godkendt laboratorium
  • Forudgående behandling med mindst ét ​​FDA-godkendt lægemiddel til uoperabelt/metastatisk melanom; patienter, der er behandlingsnaive, men som nægter tilgængelige standardmuligheder og foretrækker at tilmelde sig denne undersøgelse som deres første behandlingslinje efter en grundig informeret samtykkeproces, vil være berettiget efter den behandlende læges skøn
  • Resolution af alle akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) af tidligere strålebehandling, kemoterapi eller kirurgiske procedurer til CTCAE v4.03 grad =< 1
  • Absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3
  • Blodplader >= 100.000/mm^3
  • Hæmoglobin >= 9 g/dL
  • Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); patienter med Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis total bilirubin =< 3 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
  • ASAT (SGOT) og ALT (SGPT) =< 2,5 x ULN, hvis der ikke er levermetastaser til stede? =< 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede
  • Alkalisk fosfatase (ALP) =< 2,5 x ULN, hvis der ikke er levermetastaser til stede; =< 5 x ULN, hvis knogle- eller levermetastaser er til stede
  • Kreatinin ELLER kreatininclearance =< 1,5 x ULN; > 40 ml/min (beregnet af Cockgraft-Gault) for patienter med kreatininniveauer over ULN
  • Serumkalium, calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, phosphor inden for normale grænser med eller uden tilskud
  • International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (patienter, der er profylaktisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er tegn på underliggende abnormitet i koagulationsparametrene. ; tæt overvågning af mindst ugentlige evalueringer vil blive udført, indtil INR/PTT er stabil baseret på en måling, der er foruddosis som defineret af den lokale standard for pleje)

• ENTRECTINIB INKLUSIONSKRITERIER:

  • Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det
  • ECOG ydeevne status 0-2
  • Histologisk eller cytologisk bekræftet invasivt melanom
  • Ikke-operabelt stadium III eller stadium IV melanom efter kliniske eller radiografiske kriterier
  • Målbar sygdom ved RECIST v1.1
  • Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), herunder leptomeningeal carcinomatose, som enten er asymptomatisk eller tidligere behandlet og kontrolleret, er tilladt; brugen af ​​anfaldsprofylakse er tilladt, så længe patienterne tager ikke-enzyminducerende antiepileptika (ikke-EIAED'er); hvis patienter tidligere har været på EIAED'er, og disse er blevet seponeret, skal de have været seponeret i mindst 2 uger før påbegyndelse af entrectinib-behandling; hvis patienter har brug for en anti-epileptisk medicin, kan en CYP3A4 non-EIAED anvendes, såsom levetiracetam, valproinsyre, gabapentin, topiramat eller lacosamid; moderate inducere af CYP450, såsom dexamethason eller andre glukokortikoider, kan anvendes efter investigatorens skøn; patienter, der har behov for steroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 2 uger før påbegyndelse af entrectinib-behandling
  • Dokumentation for fravær af aktiverende og målrettede BRAF- eller NRAS-punktmutationer
  • Tilstedeværelse af en onkogen kinasefusion, der involverer ROS1 eller NTRK1/2/3, bekræftet ved assay af et CLIA-godkendt laboratorium
  • Forudgående behandling med mindst ét ​​FDA-godkendt lægemiddel til uoperabelt/metastatisk melanom; patienter, der er behandlingsnaive, men som nægter tilgængelige standardmuligheder og foretrækker at tilmelde sig denne undersøgelse som deres første behandlingslinje efter en grundig informeret samtykkeproces, vil være berettiget efter den behandlende læges skøn
  • Resolution af alle akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) af tidligere strålebehandling, kemoterapi eller kirurgiske procedurer til CTCAE v4.03 grad =< 1
  • Absolut neutrofiltal >= 1.000/mm^3
  • Blodplader >= 75.000/mcL
  • Hæmoglobin >= 8 g/dL (transfusioner er tilladt)
  • Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); patienter med Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis total bilirubin =< 3 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) =< 3,0 x ULN, hvis der ikke er levermetastaser til stede? =< 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede
  • Kreatinin ELLER kreatininclearance inden for normale grænser; > 40 ml/min (beregnet af Cockgraft-Gault) for patienter med kreatininniveauer over ULN

Ekskluderingskriterier:

• CAPMATINIB EKSKLUSIONSKRITERIER: Uveal melanom
• CAPMATINIB EKSKLUSIONSKRITERIER: Aktuel deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg
• CAPMATINIB EKKLUSIONSKRITERIER: Manglende evne til at sluge intakte tabletter eller kapsler
• CAPMATINIB EKKLUSIONSKRITERIER: Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i capmatinib formulering (crospovidon, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, kolloid siliciumdioxid og forskellige belægningspræmixer)
• CAPMATINIB EKKLUSIONSKRITERIER: Diagnose af samtidig malignitet eller tidligere malignitet inden for 3 år før undersøgelseslægemiddeladministration (undtagelser er overfladiske hudkræftformer eller in situ kræftformer, der anses for kirurgisk resekeret, helbredt og ikke kræver systemisk terapi, og indolente maligniteter, der i øjeblikket ikke kræver behandling )

• CAPMATINIB EKSKLUSIONSKRITERIER: Forudgående behandling med følgende antineoplastiske behandlinger inden for følgende tidsramme:

  • Enhver tidligere behandling med capmatinib, crizotinib eller enhver anden cMET eller hepatocytvækstfaktor (HGF) hæmmer
  • Thorax strålebehandling til lungefelter =< 4 uger før start af capmatinib; for alle andre anatomiske steder (inklusive strålebehandling til thoraxhvirvler og ribben), strålebehandling =< 2 uger før start af capmatinib; palliativ strålebehandling for knoglelæsioner =< 2 uger før start af capmatinib er tilladt
  • Modtagelse af ethvert anticancer- eller forsøgsmiddel inden for 4 uger eller =< 5 halveringstider af midlet (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af capmatinib; hvis tidligere behandling er et monoklonalt antistof, skal behandlingen seponeres mindst 4 uger før den første dosis capmatinib
• CAPMATINIB EKSKLUSIONSKRITERIER: Større operation (f.eks. intrathorax, intraabdominal eller intrapelvic) inden for 4 uger før (2 uger for resektion af hjernemetastaser) til start af capmatinib; videoassisteret thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi tæller ikke med som større operation, og patienter kan optages i undersøgelsen >= 1 uge efter indgrebet

• CAPMATINIB EKSKLUSIONSKRITERIER: Patienter, der modtager behandling med medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af capmatinib-behandling og i undersøgelsens varighed:

  • Stærke og moderate hæmmere af CYP3A4
  • Stærke inducere af CYP3A4
  • Protonpumpehæmmere (PPI)
• CAPMATINIB EKSKLUSIONSKRITERIER: Patienter på ustabile eller stigende doser af kortikosteroider; hvis patienter er på kortikosteroider for endokrine mangler eller andre tumorassocierede symptomer end CNS-relaterede, skal dosis have været stabiliseret eller faldende i mindst 5 dage før første dosis af capmatinib
• CAPMATINIB EKKLUSIONSKRITERIER: Tilstedeværelse eller historie af carcinomatøs meningitis

• CAPMATINIB EKSKLUSIONSKRITERIER: Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver stigende doser af steroid for at håndtere CNS-symptomer inden for 2 uger før studiestart

  • Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan indskrives efter sponsorens skøn, så længe patienten er stabil og ikke har krævet stigende dosis af steroider for at håndtere CNS-symptomer i mindst 2 uger før studieindskrivning
  • Patienter, der har behov for anfaldsprofylakse, skal tage ikke-enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (ikke-EIAED); hvis patienter tidligere har været på EIAED'er, og disse er blevet seponeret, skal de seponeres i mindst 1 uge før administration af capmatinib; hvis patienter vedr