Capmatinib, Ceritinib, Regorafenib oder Entrectinib bei der Behandlung von Patienten mit BRAF/NRAS-Wildtyp-Melanom im Stadium III-IV

Einschlusskriterien:

• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR CAPMATINIB:

  • Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Lebenserwartung >= 12 Wochen
  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes invasives Melanom
  • Nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder IV nach klinischen oder röntgenologischen Kriterien
  • Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1
  • Dokumentation des Fehlens aktivierender und zielgerichteter BRAF- oder NRAS-Punktmutationen
  • Vorhandensein einer onkogenen Kinase-Fusion mit MET, bestätigt durch Assay eines vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zugelassenen Labors
  • Vorherige Behandlung mit mindestens einem von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Medikament für inoperables/metastatisches Melanom; Patienten, die behandlungsnaiv sind, aber verfügbare Standardoptionen ablehnen und es vorziehen, sich nach einem gründlichen Einwilligungsverfahren in diese Studie als erste Behandlungslinie einzuschreiben, sind nach Ermessen des behandelnden Arztes geeignet
  • Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) früherer Strahlentherapie, Chemotherapie oder chirurgischer Eingriffe gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 Grad = < 1
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3
  • Blutplättchen >= 75.000/ Mikroliter (mcl)
  • Hämoglobin >= 9 g/dL (Transfusionen sind erlaubt)
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn Gesamtbilirubin = < 3 x ULN oder direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen? =< 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Alkalische Phosphatase (ALP) = < 5 x ULN
  • Serumamylase = < Grad 2 und asymptomatisch; Patienten mit Serumamylase Grad 1 oder 2 zu Beginn der Studie müssen bestätigt werden, dass sie keine Anzeichen und/oder Symptome aufweisen, die auf eine Pankreatitis oder Pankreasverletzung hindeuten (z. B. erhöhte P-Amylase, abnormale bildgebende Befunde der Bauchspeicheldrüse usw.).
  • Serumlipase =< ULN
  • Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance innerhalb normaler Grenzen > 40 ml/min (berechnet nach Cockgraft-Gault) für Patienten mit Kreatininwerten über ULN
  • Serumkalium, Calcium (korrigiert für Serumalbumin), Magnesium, Phosphor innerhalb normaler Grenzen mit oder ohne Supplementierung

• CERITINIB-EINSCHLUSSKRITERIEN:

  • Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen
  • ECOG-Leistungsstatus 0-1
  • Lebenserwartung >= 12 Wochen
  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes invasives Melanom
  • Nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder IV nach klinischen oder röntgenologischen Kriterien
  • Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
  • Dokumentation des Fehlens aktivierender und zielgerichteter BRAF- oder NRAS-Punktmutationen
  • Vorhandensein einer onkogenen Kinasefusion, an der ALK beteiligt ist, bestätigt durch einen Assay eines CLIA-zugelassenen Labors
  • Vorherige Behandlung mit mindestens einem von der FDA zugelassenen Medikament für inoperables/metastatisches Melanom; Patienten, die behandlungsnaiv sind, aber verfügbare Standardoptionen ablehnen und es vorziehen, sich nach einem gründlichen Einwilligungsverfahren in diese Studie als erste Behandlungslinie einzuschreiben, sind nach Ermessen des behandelnden Arztes geeignet
  • Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) früherer Strahlentherapie, Chemotherapie oder chirurgischer Eingriffe auf CTCAE v4.03-Grad = < 1
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
  • Blutplättchen >= 75 x 10^9/L
  • Hämoglobin >= 8 g/dL (Transfusionen sind erlaubt)
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn Gesamtbilirubin = < 3 x ULN und direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) = < 3 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen? =< 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Alkalische Phosphatase (ALP) = < 5 x ULN
  • Serumamylase = < 2 x ULN
  • Serumlipase =< ULN
  • Nüchtern-Plasmaglukose =< 175 mg/dL (=< 9,8 mmol/L)
  • Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance < 1,5 mg/dl >= 30 ml/min (berechnet nach Cockgraft-Gault) für Patienten mit Kreatininwerten über ULN
  • Serumkalium, Calcium (korrigiert für Serumalbumin), Magnesium, Phosphor innerhalb normaler Grenzen mit oder ohne Supplementierung

• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR REGORAFENIB:

  • Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen
  • ECOG-Leistungsstatus 0-1
  • Lebenserwartung >= 12 Wochen
  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes invasives Melanom
  • Nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder IV nach klinischen oder röntgenologischen Kriterien
  • Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
  • Dokumentation des Fehlens aktivierender und zielgerichteter BRAF- oder NRAS-Punktmutationen
  • Vorhandensein einer onkogenen Kinase-Fusion mit BRAF oder RET, bestätigt durch einen Assay eines CLIA-zugelassenen Labors
  • Vorherige Behandlung mit mindestens einem von der FDA zugelassenen Medikament für inoperables/metastatisches Melanom; Patienten, die behandlungsnaiv sind, aber verfügbare Standardoptionen ablehnen und es vorziehen, sich nach einem gründlichen Einwilligungsverfahren in diese Studie als erste Behandlungslinie einzuschreiben, sind nach Ermessen des behandelnden Arztes geeignet
  • Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) früherer Strahlentherapie, Chemotherapie oder chirurgischer Eingriffe auf CTCAE v4.03-Grad = < 1
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3
  • Blutplättchen >= 100.000/mm^3
  • Hämoglobin >= 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn Gesamtbilirubin = < 3 x ULN oder direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) = < 2,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen? =< 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Alkalische Phosphatase (ALP) = < 2,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; =< 5 x ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind
  • Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance = < 1,5 x ULN; > 40 ml/min (berechnet nach Cockgraft-Gault) für Patienten mit Kreatininwerten über ULN
  • Serumkalium, Calcium (korrigiert für Serumalbumin), Magnesium, Phosphor innerhalb normaler Grenzen mit oder ohne Supplementierung
  • International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN (Patienten, die prophylaktisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen ; Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die gemäß dem lokalen Behandlungsstandard vor der Dosis liegt)

• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR ENTRECTINIB:

  • Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen
  • ECOG-Leistungsstatus 0-2
  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes invasives Melanom
  • Nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder IV nach klinischen oder röntgenologischen Kriterien
  • Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
  • Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich leptomeningealer Karzinomatose, die entweder asymptomatisch oder zuvor behandelt und kontrolliert ist, sind erlaubt; die Anwendung einer Anfallsprophylaxe ist erlaubt, solange die Patienten nicht enzyminduzierende Antiepileptika (Nicht-EIAEDs) einnehmen; wenn Patienten zuvor EIAEDs erhielten und diese abgesetzt wurden, müssen sie mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Entrectinib abgesetzt worden sein; wenn Patienten ein Antiepileptikum benötigen, kann ein CYP3A4-Nicht-EIAED wie Levetiracetam, Valproinsäure, Gabapentin, Topiramat oder Lacosamid verwendet werden; moderate Induktoren von CYP450, wie Dexamethason oder andere Glukokortikoide, können nach Ermessen des Prüfarztes verwendet werden; Patienten, die Steroide benötigen, müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Entrectinib eine stabile oder abnehmende Dosis einnehmen
  • Dokumentation des Fehlens aktivierender und zielgerichteter BRAF- oder NRAS-Punktmutationen
  • Vorhandensein einer onkogenen Kinase-Fusion, an der ROS1 oder NTRK1/2/3 beteiligt sind, bestätigt durch einen Assay eines CLIA-zugelassenen Labors
  • Vorherige Behandlung mit mindestens einem von der FDA zugelassenen Medikament für inoperables/metastatisches Melanom; Patienten, die behandlungsnaiv sind, aber verfügbare Standardoptionen ablehnen und es vorziehen, sich nach einem gründlichen Einwilligungsverfahren in diese Studie als erste Behandlungslinie einzuschreiben, sind nach Ermessen des behandelnden Arztes geeignet
  • Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) früherer Strahlentherapie, Chemotherapie oder chirurgischer Eingriffe auf CTCAE v4.03-Grad = < 1
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mm^3
  • Blutplättchen >= 75.000/μl
  • Hämoglobin >= 8 g/dL (Transfusionen sind erlaubt)
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn Gesamtbilirubin = < 3 x ULN oder direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) = < 3,0 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind? =< 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance innerhalb normaler Grenzen; > 40 ml/min (berechnet nach Cockgraft-Gault) für Patienten mit Kreatininwerten über ULN

Ausschlusskriterien:

• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Aderhautmelanom
• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Gegenwärtige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Unfähigkeit, intakte Tabletten oder Kapseln zu schlucken
• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Capmatinib-Formulierung (Crospovidon, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid und verschiedene Beschichtungsvormischungen)
• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Diagnose einer gleichzeitigen Malignität oder einer früheren Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Ausnahmen sind oberflächliche Hautkrebse oder alle In-situ-Krebsarten, die als chirurgisch entfernt, geheilt und ohne systemische Therapie angesehen werden, sowie indole Malignome, die derzeit keine Behandlung erfordern )

• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Vorherige Behandlung mit den folgenden antineoplastischen Therapien innerhalb des folgenden Zeitrahmens:

  • Jede vorherige Behandlung mit Capmatinib, Crizotinib oder einem anderen cMET- oder Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF)-Inhibitor
  • Thoraxbestrahlung von Lungenfeldern = < 4 Wochen vor Beginn von Capmatinib; für alle anderen anatomischen Lokalisationen (einschließlich Strahlentherapie der Brustwirbel und Rippen) Strahlentherapie = < 2 Wochen vor Beginn von Capmatinib; palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen < 2 Wochen vor Beginn von Capmatinib ist erlaubt
  • Erhalt eines Antikrebs- oder Prüfmittels innerhalb von 4 Wochen oder = < 5 Halbwertszeiten des Mittels (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Capmatinib-Dosis; Wenn es sich bei der vorherigen Behandlung um einen monoklonalen Antikörper handelt, muss die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der ersten Capmatinib-Dosis abgebrochen werden
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR CAPMATINIB: Größere Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) innerhalb von 4 Wochen (2 Wochen für die Resektion von Hirnmetastasen) vor Beginn der Behandlung mit Capmatinib; videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie werden nicht als größere Operation gezählt und Patienten können >= 1 Woche nach dem Eingriff in die Studie aufgenommen werden

• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Capmatinib-Behandlung und für die Dauer der Studie abgesetzt werden können:

  • Starke und mäßige Inhibitoren von CYP3A4
  • Starke Induktoren von CYP3A4
  • Protonenpumpenhemmer (PPI)
• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Patienten mit instabilen oder steigenden Dosen von Kortikosteroiden; Wenn Patienten Kortikosteroide wegen endokriner Mängel oder anderen tumorassoziierten Symptomen als denen des ZNS erhalten, muss die Dosis vor der ersten Capmatinib-Dosis mindestens 5 Tage lang stabilisiert oder verringert worden sein
• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Vorhandensein oder Vorgeschichte einer karzinomatösen Meningitis

• CAPMATINIB-AUSSCHLUSSKRITERIEN: Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn steigende Steroiddosen zur Behandlung von ZNS-Symptomen erfordern

  • Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen können nach Ermessen des Sponsors aufgenommen werden, solange der Patient stabil ist und mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss keine steigende Steroiddosis zur Behandlung von ZNS-Symptomen benötigt hat
  • Patienten, die eine Anfallsprophylaxe benötigen, müssen nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (non-EIAED) einnehmen; wenn Patienten zuvor EIAEDs erhielten und diese abgesetzt wurden, müssen sie mindestens 1 Woche vor der Verabreichung von Capmatinib abgesetzt werden; wenn Patienten re