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评估 ALN-PCSSC 治疗对低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 影响的试验 (ORION-1)

2019年4月23日 更新者：The Medicines Company

一项安慰剂对照、双盲、随机试验，旨在比较不同剂量的 ALN-PCSSC 单次或多次皮下注射对高心血管风险和 LDL-C 升高的受试者的影响

这项研究是一项 II 期、安慰剂对照、双盲、随机试验，受试者为 480 名患有动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 或 ASCVD 风险等同物（例如，糖尿病和家族性高胆固醇血症）且 LDL-C 升高（尽管最大耐受剂量）的参与者LDL-C 降低疗法评估 ALN-PCSSC 注射液的有效性、安全性和耐受性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

将对参与者进行筛选，并将随机分配 480 名符合条件的参与者：六个 ALN-PCSSC 剂量组各 60 名参与者，加上安慰剂组总共 120 名参与者（六个药物剂量组各 20 名参与者）。 治疗分配将按国家和目前使用的他汀类药物或其他调脂疗法进行分层。 每个参与者将在第 1 天接受一次或两次注射，或在第 1 天和第 90 天接受一次盲法 ALN-PCSSC 或安慰剂注射。

抗药物抗体 (ADA) 的形成将在第 1 天（注射前和注射后 4 小时）和第 30、60、90、120、150、180 天（仅在第 150 天和第 180 天接受第二剂研究药物）和 210 或直到任何 ADA 反应在研究期间变为阴性。

独立的数据监测委员会 (DMC) 将在前 40 名参与者接受第一次 ALN-PCSSC 或安慰剂注射并完成第 14 天的随访后开始审查安全数据。 此后，DMC 将每 2 个月审查一次安全数据，直至试验结束。 在任何这些审查中，可能会提出停止或修改研究的建议。

在第 1 天，所有符合条件的参与者将被随机分配并接受第一次皮下 (SC) ALN-PCSSC 或安慰剂给药。 第一次研究药物给药后，参与者将在注射后至少 4 小时在诊所观察，然后才能出院。 参与者将在第 14 天返回，然后以每月为间隔返回 6 个月。 随机接受第二剂研究药物的参与者将在第 90 天就诊时接受第二次 ALN-PCSSC 或安慰剂注射。

疗效评估将包括测量 ALN-PCSSC 对 LDL-C 脂质和脂蛋白水平的影响，包括总胆固醇 (TC)、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、非 HDL-C、极低-密度脂蛋白 (VLDL)、载脂蛋白 A1 (Apo-AI)、载脂蛋白 B (Apo-B)、脂蛋白 (a) [Lp(a)]、C 反应蛋白 (CRP) 和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型(PCSK9)。

研究结束 (EOS) 评估将在 EOS 访视（第 210 天）时进行。 参与者参与研究的预期持续时间约为 374 天，其中包括筛选、研究药物给药、单次或多次注射过程以及至第 360 天的随访期。

完成第 210 天研究的参与者将有机会参加单独的长期扩展研究。 LDL-C 水平未恢复到 >80% 基线值的任何参与者将作为本研究的一部分继续接受跟踪，直到达到该水平或直到最多 360 天，此时他们将被给予有机会参加长期扩展研究。 在每次访视时，将收集 LDL-C 水平、不良事件、严重不良事件、合并用药和安全实验室评估。

目标：

基本的：

评估 ALN-PCSSC 治疗对第 180 天时 LDL-C 水平的影响。

中学：

评估 ALN-PCSSC 对以下方面的影响：

  • 第 90 天的 LDL-C
  • 其他时间点的 LDL-C 水平
  • 随着时间的推移 PCSK9 水平
  • 其他脂质、脂蛋白、载脂蛋白
  • 达到预先指定的全球血脂指南的参与者比例
  • 个体对不同剂量的反应
  • 不同剂量降脂作用持续时间
  • ALN-PCSSC 的安全性和耐受性概况

探索性的：

收集/评估 ALN-PCSSC 对以下方面的影响：

  • 心血管 (CV) 事件，例如 CV 死亡、非致命性心肌梗死、心脏骤停复苏和非致命性中风（缺血性和出血性）
  • 研究产品的 ADA 评估

研究类型

介入性

注册 (实际的)

501

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • British Columbia
      • Vancouver、British Columbia、加拿大、V6Z 1Y6
        • St. Paul's Hospital
    • Manitoba
      • Winnipeg、Manitoba、加拿大、R2H 2A6
        • St. Boniface Hospital
    • Newfoundland and Labrador
      • St. Johns、Newfoundland and Labrador、加拿大、A1B 3V6
        • Eastern Regional Health Authority, Patient Research Centre
    • Ontario
      • Brampton、Ontario、加拿大、L6Z 4N5
        • Brampton Research Associates
      • London、Ontario、加拿大、N6C 2R5
        • Lawson Health Research Institute
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5C 2T2
        • St. Michael's Hospital
    • Quebec
      • Chicoutimi、Quebec、加拿大、G7H 7K9
        • ECOGENE-21 Clinical Trials Center
      • Montreal、Quebec、加拿大、H2W 1R7
        • Institut de recherches cliniques de Montréal
      • Montreal、Quebec、加拿大、H1T 3Y7
        • Clinic Sante Cardio MC
      • Quebec City、Quebec、加拿大、G1V 4G5
        • Université Laval Quebec
      • Quebec City、Quebec、加拿大、G1V 4W2
        • Clinique des maladies lipidique Quebec
      • Sherbrooke、Quebec、加拿大、J1H 5N4
        • Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de l'Estrie - Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CIUSSS de l'Estrie - CHUS)
  • 德国
      • Berlin、德国、12203
        • Medical University Berlin
      • Essen、德国、45355
        • Medical Center Essen
      • Frankfurt、德国、60590
        • University Hospital Frankfurt
      • Hamburg、德国、20251
        • University Heart Center Hamburg
      • Heidelberg、德国、69120
        • Medical University Hospital Heidelberg, Internal Medicine III
      • Munich、德国、80636
        • Technical University Munich, German Heart Center
  • 美国
    • Florida
      • Jacksonville、Florida、美国、32216
        • Jacksonville Center for Clinical Research
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46260
        • Midwest Institute for Clinical Research
    • New York
      • New York、New York、美国、10029
        • Mount Sinai Icahn School of Medicine
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45227
        • Metabolic and Atherosclerosis Research Center
      • Cincinnati、Ohio、美国、45246
        • Sterling Research Group
    • Tennessee
      • Greeneville、Tennessee、美国、37745
        • Wellmont CVA Heart Institute
    • Texas
      • Amarillo、Texas、美国、79106
        • Amarillo Heart Clinical Research Institute, Inc.
    • Virginia
      • Richmond、Virginia、美国、23294
        • National Clinical Research, Inc.
  • 英国
      • Birmingham、英国、B15 2TH
        • Queen Elizabeth Hospital, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
      • Edinburgh、英国、EH16 4SA
        • Edinburgh Royal Infirmary
      • Exeter、英国、EX2 5DW
        • The Royal Devon and Exeter NHS Trust
      • Fowey、英国、PL23 1DT
        • Fowey River Practice
      • High Wycombe、英国、HP11 2TT
        • Buckinghamshire NHS Trust
      • Liskeard、英国、Oak Tree Surgery
        • Oak Tree Surgery
      • London、英国、NW3 2QG
        • Royal Free Hospital
      • Manchester、英国、M13 9WL
        • Central Manchester University Hospital NHS Foundation Trust
      • Newcastle upon Tyne、英国、NE1 4LP
        • The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Freeman Hospital
      • Penzance、英国、TR18 4JH
        • The Alverton Practice
      • Plymouth、英国、PL5 3JB
        • Knowle House Surgery
      • St. Austell、英国、St. Austell
        • Brannel Surgery
      • Torpoint、英国、PL11 2TB
        • Rame Medical Ltd (Rame Research)
      • Worcester、英国、WR5 1DD
        • Worcestershire Acute NHS Trust
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰、1105 AZ
        • Amsterdam Medical Center
      • Den Haag、荷兰、2545 CH
        • Haga Hospital
      • Deventer、荷兰、7416 SE
        • Deventer Ziekenhuis
      • Eindhoven、荷兰、5611 NV
        • Andromed Eindhoven
      • Goes、荷兰、4462 RA
        • Admiraal de Ruyter Hospital, Cardiology
      • Hoogeveen、荷兰、7909 AA
        • Bethesda Diabetes Research Center
      • Hoogezand、荷兰、9603 AE
        • Medisch Centrum Gorecht
      • Hoorn、荷兰、0031229284320
        • VOC Hoorn
      • Leiden、荷兰、2333 ZA
        • Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)
      • Rotterdam、荷兰、3021 HC
        • Andromed Rotterdam
      • Utrecht、荷兰、3584 CX
        • UMC Utrecht
      • Utrecht、荷兰、3582 KE
        • Diakonessenhuis, Vascular Policlinic
      • Venlo、荷兰、5912 BL
        • VieCurie Venlo, Cardiology
      • Zwijndrecht、荷兰、3331 LZ
        • Albert Schweitzer Hospital, Cardiology

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 99年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 年龄≥18 岁的男性或女性参与者。
  2. ASCVD 或 ASCVD 风险等同病史（有症状的动脉粥样硬化、2 型糖尿病、家族性高胆固醇血症，包括通过 Framingham 风险评分（Framingham 风险评分>20%）或同等指标评估的 10 年 CV 事件风险具有目标 LDL-的参与者C <100 毫克/分升 [dL])。
  3. 筛选时 ASCVD 参与者的血清 LDL-C ≥1.8 毫摩尔 (mmol)/升 (L) (≥70 mg/dL) 或 ASCVD 风险等效参与者的血清 LDL-C ≥2.6 mmol/L (≥100 mg/dL)。
  4. 筛选时空腹甘油三酯 <4.52 毫摩尔/升（<400 毫克/分升）。
  5. 使用标准化的当地临床方法，通过估算的肾小球滤过率 (eGFR) 计算出的肾小球滤过率为 30 mL/min 或更高。
  6. 他汀类药物的参与者应接受最大耐受剂量（研究者自行决定）。
  7. 接受降脂疗法（如他汀类药物和/或依折麦布）的参与者在筛选前应服用稳定剂量≥30 天，并且在参与研究期间没有计划用药或剂量变化。
  8. 愿意并能够在开始任何与研究相关的程序之前给予知情同意，并愿意遵守所有必需的研究程序。

排除标准：

  1. 任何不受控制的或严重的疾病，或任何医学或手术条件，如果他/她参加临床研究。
  2. 研究者（或代表）认为可能会干扰对临床研究结果的解释的潜在已知疾病，或手术、身体或医疗状况。
  3. 纽约心脏协会 (NYHA) II、III 或 IV 级心力衰竭或最后已知的左心室射血分数 <30%。
  4. 随机分组前 3 个月内发生过药物或消融无法控制的心律失常。
  5. 任何出血性中风病史。
  6. 随机分组前 6 个月内的主要不良心脏事件。
  7. 不受控制的重度高血压：尽管进行了抗高血压治疗，但在随机分组前收缩压 >180 毫米汞柱 (mmHg) 或舒张压 >110 毫米汞柱。
  8. 控制不佳的 2 型糖尿病，例如糖化血红蛋白 A1c (HbA1c)>10.0% 在随机化之前。
  9. 活动性肝病定义为任何已知的当前肝脏感染、肿瘤或代谢病理或无法解释的丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高 > 正常上限 (ULN) 的 2 倍，或总胆红素升高 >1.5 倍通过至少间隔 1 周的重复测量确认筛选时的 ULN。
  10. 参与者的预期寿命短于试验持续时间的严重合并症（例如，急性全身感染、癌症或其他严重疾病）。 这包括所有癌症，但筛查前 5 年以上发生的经治疗的基底细胞癌除外。
  11. 怀孕或哺乳或有生育潜力且不愿在整个避孕期间使用至少两种避孕方法（口服避孕药、屏障避孕法、经批准的避孕植入物、长效避孕针、宫内节育器或输卵管手术）的女性的研究。 绝经后 2 年以上定义为距上次月经 ≥ 1 年且年龄小于 55 岁且随机化后 24 小时内妊娠试验阴性或手术绝育的女性不受此排除。
  12. 在整个研究期间不愿使用可接受的节育方法（例如，带杀精子剂的避孕套）的男性。
  13. 过去 5 年内已知的酒精和/或药物滥用史。
  14. 在 30 天或五个半衰期（以较长者为准）内使用其他研究性医药产品或设备进行治疗。
  15. 在研究过程中使用其他研究性医药产品或设备。

  16. 研究者认为可能会干扰研究进行的任何情况，例如但不限于以下情况：

    • 不适合本研究，包括无法与研究者沟通或合作的参与者。
    • 无法理解方案要求、说明和与研究相关的限制、研究的性质、范围和可能的后果（包括因药物滥用或酒精依赖而合作受到怀疑的参与者）。
    • 不太可能遵守方案要求、说明和与研究相关的限制（例如，不合作的态度、无法返回进行随访以及不可能完成研究）。
    • 有任何医疗或手术状况，研究者认为这会使参与者参与研究的风险增加。
    • 与直接参与研究开展的人员或其亲属有关。
    • 任何已知的认知障碍（例如阿尔茨海默病）
  17. 先前或当前使用针对 PCSK9 的单克隆抗体进行治疗（筛选后 90 天内）。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：ALN-PCSSC 200 毫克（每半年给药一次）
ALN-PCSSC 200 毫克 (mg) 皮下给药，第 1 天一次
药品：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC 是一种抑制 PCSK9 合成的小分子干扰核糖核酸 (RNA)，以 SC 注射方式给药
其他名称：
  • PCSK9合成抑制剂
  • 克利西兰
实验性的：ALN-PCSSC 300 毫克（每半年给药一次）
ALN-PCSSC 300 mg 皮下给药，第 1 天一次
药品：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC 是一种抑制 PCSK9 合成的小分子干扰核糖核酸 (RNA)，以 SC 注射方式给药
其他名称：
  • PCSK9合成抑制剂
  • 克利西兰
实验性的：ALN-PCSSC 500 毫克（每两年给药一次）
ALN-PCSSC 500 mg 皮下给药，第 1 天一次
药品：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC 是一种抑制 PCSK9 合成的小分子干扰核糖核酸 (RNA)，以 SC 注射方式给药
其他名称：
  • PCSK9合成抑制剂
  • 克利西兰
安慰剂比较：生理盐水（每半年给药一次）
第 1 天进行一次生理盐水 SC 给药
药品：生理盐水
皮下注射生理盐水（无菌，正常，0.9%）
实验性的：ALN-PCSSC 100 毫克（每季度给药一次）
ALN-PCSSC 100 mg SC 在第 1 天和第 90 天给药两次
药品：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC 是一种抑制 PCSK9 合成的小分子干扰核糖核酸 (RNA)，以 SC 注射方式给药
其他名称：
  • PCSK9合成抑制剂
  • 克利西兰
实验性的：ALN-PCSSC 200 毫克（每季度给药一次）
ALN-PCSSC 200 mg SC 在第 1 天和第 90 天给药两次
药品：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC 是一种抑制 PCSK9 合成的小分子干扰核糖核酸 (RNA)，以 SC 注射方式给药
其他名称：
  • PCSK9合成抑制剂
  • 克利西兰
实验性的：ALN-PCSSC 300 毫克（每季度给药一次）
ALN-PCSSC 300 mg SC 在第 1 天和第 90 天给药两次
药品：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC 是一种抑制 PCSK9 合成的小分子干扰核糖核酸 (RNA)，以 SC 注射方式给药
其他名称：
  • PCSK9合成抑制剂
  • 克利西兰
安慰剂比较：生理盐水（每季度给药）
生理盐水 SC 在第 1 天和第 90 天给药两次
药品：生理盐水
皮下注射生理盐水（无菌，正常，0.9%）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
从基线到第 180 天 LDL-C 的百分比变化
大体时间：基线至 180 天
MITT 人群从基线到第 180 天的 LDL-C（β 定量）变化百分比
基线至 180 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
从基线到第 90 天 LDL-C 的百分比变化
大体时间：基线至 90 天
MITT 人群从基线到第 90 天的 LDL-C（β 定量）变化百分比
基线至 90 天
第 60 天、第 120 天和第 210 天 LDL-C 水平相对于基线的百分比变化
大体时间：基线、第 60 天、第 120 天和第 210 天
该结果测量评估了从基线到第 60 天、第 120 天和第 210 天，单剂量和双剂量 inclisiran 对 mITT 人群 LDL-C 水平的影响。
基线、第 60 天、第 120 天和第 210 天
第 180 天和第 210 天 LDL-C 大于基线值 80% 的参与者人数
大体时间：基线、第 180 天、第 210 天
该结果指标评估了第 180 天和第 210 天 LDL-C 大于基线值 80% 的 mITT 人群中参与者（单剂量和双剂量）的数量。
基线、第 180 天、第 210 天
在第 90 天和第 180 天通过 LDL-C 水平测量的具有个体反应性的参与者人数
大体时间：第 90 天，第 180 天
该结果测量评估了 mITT 人群中参与者对 inclisiran（单剂量和双剂量）的个体反应性，定义为第 90 天和第 180 天的 LDL-C 水平 <25 mg/dL [dL]。
第 90 天，第 180 天
第 180 天 LDL-C 从基线减少 50% 以上的参与者人数
大体时间：基线，第 180 天
该结果指标评估了第 180 天 LDL-C 降低超过基线值 50% 的 mITT 人群中参与者（单剂量和双剂量）的数量。
基线，第 180 天
第 180 天时 PCSK9 水平相对于基线的百分比变化
大体时间：基线，第 180 天
该结果测量评估了 mITT 人群中参与者（单剂量和双剂量）从基线到第 180 天前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 (PCSK9) 的百分比变化。
基线，第 180 天
从基线到第 180 天其他脂质和载脂蛋白的百分比变化
大体时间：基线，第 180 天
该结果测量评估了 mITT 人群参与者（单剂量和双剂量）的胆固醇（总胆固醇、高密度脂蛋白 [HDL]、非 HDL）和载脂蛋白（B、A1）从基线到第 180 天的百分比变化。
基线，第 180 天
达到动脉粥样硬化性心血管疾病风险水平的全球脂质修饰目标的参与者人数
大体时间：基线，第 180 天

该结果测量评估了 mITT 人群中参与者（单剂量和双剂量）达到基线心血管风险组的全球脂质改变目标的比例，特别关注心血管疾病类别中的 LDL-C 水平（mg/dL）（化学气相沉积）。

CVD 被定义为具有以下至少一项的参与者：既往心肌梗塞、既往经皮冠状动脉介入治疗、既往冠状动脉旁路移植术、既往中风、既往短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病。
基线，第 180 天
从基线到第 180 天其他脂质和炎症标志物的百分比变化
大体时间：基线，第 180 天
该结果测量评估参与者（单剂量和双剂量）甘油三酯、极低密度脂蛋白 (VLDL) 胆固醇、脂蛋白 (a) 和高敏 C 反应蛋白 (hsCRP) 从基线到第 180 天的百分比变化mITT 人口。
基线，第 180 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

The Medicines Company

调查人员

  • 首席研究员：Kausik K Ray, MD、Department of Public Health and Primary Care, Imperial College London, Reynolds Building

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2016年1月1日

初级完成 (实际的)

2017年6月7日

研究完成 (实际的)

2017年6月7日

研究注册日期

首次提交

2015年11月3日

首先提交符合 QC 标准的

2015年11月4日

首次发布 (估计)

2015年11月5日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年5月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年4月23日

最后验证

2019年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • MDCO-PCS-15-01

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