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低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）に対するALN-PCSSC治療の効果を評価する試験 (ORION-1)

2019年4月23日 更新者：The Medicines Company

心血管リスクが高く、LDL-Cが上昇している被験者に単回または複数回の皮下注射として与えられたALN-PCSSCの異なる用量の効果を比較するためのプラセボ対照、二重盲検、無作為化試験

この研究は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患 (ASCVD) または ASCVD リスク相当 (糖尿病や家族性高コレステロール血症など) を持ち、最大耐用量にもかかわらず LDL-C が上昇している 480 人の参加者を対象とした第 II 相、プラセボ対照、二重盲検、無作為化試験です。 ALN-PCSSC注射の有効性、安全性、忍容性を評価するためのLDL-C低下療法の研究。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

参加者はスクリーニングされ、480 人の適格な参加者が無作為化されます。6 つの ALN-PCSSC 投与群ごとに 60 人の参加者と、プラセボ群全体で合計 120 人の参加者 (6 つの薬物投与群のそれぞれに一致するようにそれぞれ 20 人の参加者)。 治療の割り当ては、国別、およびスタチンまたはその他の脂質修飾療法の現在の使用別に層別化されます。 各参加者は、1 日目に 1 回または 2 回の注射を受けるか、1 日目と 90 日目に盲検 ALN-PCSSC またはプラセボの 1 回注射を受けます。

抗薬物抗体（ADA）の形成は、1日目（注射前および注射後4時間）および30、60、90、120、150、180日目（150日目および180日目は、治験薬の 2 回目の投与）、および 210 または治験期間内に ADA 反応が陰性になるまで。

独立したデータ監視委員会 (DMC) は、最初の 40 人の参加者が ALN-PCSSC またはプラセボの最初の注射を受け、14 日目のフォローアップ訪問を完了した後から安全性データをレビューします。 その後、DMC は治験が終了するまで 2 か月ごとに安全性データを確認します。 これらのレビューのいずれかで、研究を中止または修正するよう勧告を受ける場合があります。

1日目に、すべての適格な参加者が無作為化され、ALN-PCSSCまたはプラセボの最初の皮下（SC）投与を受けます。 最初の治験薬投与後、参加者は退院する前に注射後少なくとも4時間診療所で観察されます。 参加者は 14 日目に再訪し、その後 6 か月間、毎月の間隔で再訪します。 治験薬の 2 回目の投与を受けるように無作為化された参加者は、90 日目の来院時に ALN-PCSSC またはプラセボの 2 回目の注射を受けます。

有効性評価には、総コレステロール（TC）、トリグリセリド、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、非HDL-C、非常に低いLDL-C脂質およびリポタンパク質のレベルに対するALN-PCSSCの効果の測定が含まれます-密度リポタンパク質 (VLDL)、アポリポタンパク質 A1 (Apo-AI)、アポリポタンパク質 B (Apo-B)、リポタンパク質 (a) [Lp(a)]、C 反応性タンパク質 (CRP)、およびプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン タイプ 9 (PCSK9)。

研究終了（EOS）評価は、EOS訪問（210日目）で実施されます。 参加者が本研究に関与する予想期間は、スクリーニング、治験薬の投与、単回または複数回の注射の経過、および 360 日目までのフォローアップ期間を含む、約 374 日間です。

210日目までの研究を完了した参加者には、別の長期延長研究に登録する機会が与えられます。 LDL-C レベルがベースライン値の 80% を超える値に戻らない参加者は、このレベルに達するか、最大で 360 日目に達するまで、この研究の一環として引き続き追跡されます。長期延長試験に登録する機会。 各訪問時に、LDL-C レベル、有害事象、重篤な有害事象、併用薬、および安全性検査室評価が収集されます。

目的:

主要な：

180日目のLDL-Cレベルに対するALN-PCSSC治療の効果を評価すること。

セカンダリ:

以下に対する ALN-PCSSC の効果を評価するには:

  • 90日目のLDL-C
  • 他の時点での LDL-C レベル
  • 経時的な PCSK9 レベル
  • その他の脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質
  • 事前に指定された世界的な脂質ガイドラインを達成した参加者の割合
  • 異なる用量に対する個人の反応性
  • 異なる用量の脂質低下効果の持続時間
  • ALN-PCSSC の安全性と忍容性のプロファイル

探索的:

ALN-PCSSC が以下に及ぼす影響を収集/評価するには:

  • CV死、非致死性心筋梗塞、蘇生心停止、非致死性脳卒中（虚血性および出血性）などの心血管（CV）イベント
  • 治験薬に対するADAの評価

研究の種類

介入

入学 (実際)

501

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Florida
      • Jacksonville、Florida、アメリカ、32216
        • Jacksonville Center for Clinical Research
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、アメリカ、46260
        • Midwest Institute for Clinical Research
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10029
        • Mount Sinai Icahn School of Medicine
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、アメリカ、45227
        • Metabolic and Atherosclerosis Research Center
      • Cincinnati、Ohio、アメリカ、45246
        • Sterling Research Group
    • Tennessee
      • Greeneville、Tennessee、アメリカ、37745
        • Wellmont CVA Heart Institute
    • Texas
      • Amarillo、Texas、アメリカ、79106
        • Amarillo Heart Clinical Research Institute, Inc.
    • Virginia
      • Richmond、Virginia、アメリカ、23294
        • National Clinical Research, Inc.
  • イギリス
      • Birmingham、イギリス、B15 2TH
        • Queen Elizabeth Hospital, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
      • Edinburgh、イギリス、EH16 4SA
        • Edinburgh Royal Infirmary
      • Exeter、イギリス、EX2 5DW
        • The Royal Devon and Exeter NHS Trust
      • Fowey、イギリス、PL23 1DT
        • Fowey River Practice
      • High Wycombe、イギリス、HP11 2TT
        • Buckinghamshire NHS Trust
      • Liskeard、イギリス、Oak Tree Surgery
        • Oak Tree Surgery
      • London、イギリス、NW3 2QG
        • Royal Free Hospital
      • Manchester、イギリス、M13 9WL
        • Central Manchester University Hospital NHS Foundation Trust
      • Newcastle upon Tyne、イギリス、NE1 4LP
        • The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Freeman Hospital
      • Penzance、イギリス、TR18 4JH
        • The Alverton Practice
      • Plymouth、イギリス、PL5 3JB
        • Knowle House Surgery
      • St. Austell、イギリス、St. Austell
        • Brannel Surgery
      • Torpoint、イギリス、PL11 2TB
        • Rame Medical Ltd (Rame Research)
      • Worcester、イギリス、WR5 1DD
        • Worcestershire Acute NHS Trust
  • オランダ
      • Amsterdam、オランダ、1105 AZ
        • Amsterdam Medical Center
      • Den Haag、オランダ、2545 CH
        • Haga Hospital
      • Deventer、オランダ、7416 SE
        • Deventer Ziekenhuis
      • Eindhoven、オランダ、5611 NV
        • Andromed Eindhoven
      • Goes、オランダ、4462 RA
        • Admiraal de Ruyter Hospital, Cardiology
      • Hoogeveen、オランダ、7909 AA
        • Bethesda Diabetes Research Center
      • Hoogezand、オランダ、9603 AE
        • Medisch Centrum Gorecht
      • Hoorn、オランダ、0031229284320
        • VOC Hoorn
      • Leiden、オランダ、2333 ZA
        • Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)
      • Rotterdam、オランダ、3021 HC
        • Andromed Rotterdam
      • Utrecht、オランダ、3584 CX
        • UMC Utrecht
      • Utrecht、オランダ、3582 KE
        • Diakonessenhuis, Vascular Policlinic
      • Venlo、オランダ、5912 BL
        • VieCurie Venlo, Cardiology
      • Zwijndrecht、オランダ、3331 LZ
        • Albert Schweitzer Hospital, Cardiology
  • カナダ
    • British Columbia
      • Vancouver、British Columbia、カナダ、V6Z 1Y6
        • St. Paul's Hospital
    • Manitoba
      • Winnipeg、Manitoba、カナダ、R2H 2A6
        • St. Boniface Hospital
    • Newfoundland and Labrador
      • St. Johns、Newfoundland and Labrador、カナダ、A1B 3V6
        • Eastern Regional Health Authority, Patient Research Centre
    • Ontario
      • Brampton、Ontario、カナダ、L6Z 4N5
        • Brampton Research Associates
      • London、Ontario、カナダ、N6C 2R5
        • Lawson Health Research Institute
      • Toronto、Ontario、カナダ、M5C 2T2
        • St. Michael's Hospital
    • Quebec
      • Chicoutimi、Quebec、カナダ、G7H 7K9
        • ECOGENE-21 Clinical Trials Center
      • Montreal、Quebec、カナダ、H2W 1R7
        • Institut de recherches cliniques de Montreal
      • Montreal、Quebec、カナダ、H1T 3Y7
        • Clinic Sante Cardio MC
      • Quebec City、Quebec、カナダ、G1V 4G5
        • Université Laval Quebec
      • Quebec City、Quebec、カナダ、G1V 4W2
        • Clinique des maladies lipidique Quebec
      • Sherbrooke、Quebec、カナダ、J1H 5N4
        • Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de l'Estrie - Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CIUSSS de l'Estrie - CHUS)
  • ドイツ
      • Berlin、ドイツ、12203
        • Medical University Berlin
      • Essen、ドイツ、45355
        • Medical Center Essen
      • Frankfurt、ドイツ、60590
        • University Hospital Frankfurt
      • Hamburg、ドイツ、20251
        • University Heart Center Hamburg
      • Heidelberg、ドイツ、69120
        • Medical University Hospital Heidelberg, Internal Medicine III
      • Munich、ドイツ、80636
        • Technical University Munich, German Heart Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～99年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. -18歳以上の男性または女性の参加者。
  2. -ASCVDまたはASCVDリスク相当の病歴（症候性アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、家族性高コレステロール血症、フラミンガムリスクスコア（フラミンガムリスクスコア> 20％）によって評価されたCVイベントの10年間のリスクを含む参加者または同等のターゲットLDL- C < 100 mg/デシリットル [dL])。
  3. -ASCVD参加者の血清LDL-C≧1.8ミリモル（mmol）/リットル（L）（≧70 mg / dL）またはスクリーニング時のASCVDリスク同等の参加者の≧2.6 mmol / L（≧100 mg / dL）。
  4. -スクリーニング時の空腹時トリグリセリド<4.52mmol/L（<400mg/dL）。
  5. -標準化された局所臨床方法論を使用した推定糸球体濾過率（eGFR）による計算糸球体濾過率が30mL /分以上。
  6. スタチンを服用している参加者は、最大耐用量（治験責任医師の裁量）を受けるべきです。
  7. 脂質低下療法（スタチンおよび/またはエゼチミブなど）を受けている参加者は、スクリーニングの前に30日以上安定した用量を使用する必要があり、研究参加中に投薬や用量の変更を計画する必要はありません。
  8. -研究関連の手順を開始する前にインフォームドコンセントを提供する意思と能力があり、必要なすべての研究手順を遵守する意思がある。

除外基準:

  1. -管理されていない、または深刻な疾患、または医学的または外科的状態で、臨床研究への参加を妨げる可能性がある、および/または参加者を重大なリスクにさらす可能性がある（治験責任医師[または代理人]の判断によると）彼/彼女が参加した場合臨床研究。
  2. 治験責任医師（または代表者）の意見では、臨床研究結果の解釈を妨げる可能性がある、根底にある既知の疾患、または外科的、身体的、または医学的状態。
  3. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスII、III、またはIVの心不全、または最後に確認された左心室駆出率<30％。
  4. -無作為化前の3か月以内の心不整脈は、投薬またはアブレーションによって制御されていません。
  5. -出血性脳卒中の病歴。
  6. -無作為化前の6か月以内の主要な心臓有害事象。
  7. -制御されていない重度の高血圧：降圧療法にもかかわらず、無作為化前の収縮期血圧> 180ミリメートル水銀（mmHg）または拡張期血圧> 110 mmHg。
  8. 糖化ヘモグロビンA1c（HbA1c）>10.0%など、コントロール不良の2型糖尿病 無作為化の前に。
  9. -肝臓の既知の現在の感染性、腫瘍性、または代謝性病理、または原因不明のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇として定義される活動性肝疾患は、正常（ULN）の上限の2倍以上、または総ビリルビン上昇> 1.5倍-スクリーニング時のULNは、少なくとも1週間間隔で繰り返し測定することによって確認されます。
  10. -参加者の平均余命が試験期間よりも短い深刻な併存疾患（たとえば、急性全身感染症、がん、またはその他の深刻な病気）。 これには、スクリーニングの 5 年以上前に発生した治療を受けた基底細胞がんを除くすべてのがんが含まれます。
  11. -妊娠中または授乳中の女性、または出産の可能性があり、少なくとも2つの避妊方法（経口避妊薬、バリア法、承認された避妊インプラント、長期注射避妊薬、子宮内器具または卵管訴訟）を使用したくない女性。研究の。 最後の月経から 1 年以上と定義される閉経後 2 年以上の女性で、無作為化から 24 時間以内に妊娠検査で陰性または無菌である 55 歳未満の女性は、この除外から免除されます。
  12. 研究期間全体を通して容認できる避妊法（殺精子剤を含むコンドームなど）を使用したくない男性。
  13. -過去5年以内のアルコールおよび/または薬物乱用の既知の歴史。
  14. -30日以内または5半減期のいずれか長い方で、他の治験薬またはデバイスによる治療。
  15. -研究の過程での他の治験薬またはデバイスの使用。

  16. 治験責任医師によると、治験の実施を妨げる可能性のある状態。以下に限定されませんが、これらに限定されません。

    • -研究者とのコミュニケーションや協力ができない参加者を含め、この研究には不適切。
    • プロトコルの要件、指示、研究に関連する制限、研究の性質、範囲、および考えられる結果を理解できない (薬物乱用またはアルコール依存症のために協力が疑わしい参加者を含む)。
    • -プロトコルの要件、指示、および研究関連の制限を順守する可能性は低い（たとえば、非協力的な態度、フォローアップ訪問のために戻ることができない、および研究を完了する可能性が低い）.
    • -治験責任医師の意見では、参加者を研究に参加するリスクが高くなる、何らかの医学的または外科的状態を持っています。
    • 研究の実施に直接関与している人物に関与している、またはその親戚。
    • 既知の認知障害（アルツハイマー病など）
  17. -PCSK9に対するモノクローナル抗体による以前または現在の治療（スクリーニングから90日以内）。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：ダブル

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ALN-PCSSC 200mg（年2回投与）
ALN-PCSSC 200 ミリグラム (mg) 1 日目に 1 回 SC 投与
薬：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC は、PCSK9 合成を阻害する小さな干渉リボ核酸 (RNA) であり、SC 注射として投与されます。
他の名前：
  • PCSK9合成阻害剤
  • インクリシラン
実験的：ALN-PCSSC 300 mg (隔年投与)
1日目にALN-PCSSC 300mgを1回皮下投与
薬：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC は、PCSK9 合成を阻害する小さな干渉リボ核酸 (RNA) であり、SC 注射として投与されます。
他の名前：
  • PCSK9合成阻害剤
  • インクリシラン
実験的：ALN-PCSSC 500 mg (隔年投与)
1日目にALN-PCSSC 500mgを1回皮下投与
薬：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC は、PCSK9 合成を阻害する小さな干渉リボ核酸 (RNA) であり、SC 注射として投与されます。
他の名前：
  • PCSK9合成阻害剤
  • インクリシラン
プラセボコンパレーター：通常の生理食塩水（隔年投与）
1日目に1回生理食塩水SC投与
薬：生理食塩水
SC注射として与えられる生理食塩水（無菌、正常、0.9％）溶液
実験的：ALN-PCSSC 100 mg（四半期ごとの投与）
ALN-PCSSC 100 mg SC 投与 1 日目と 90 日目の 2 回
薬：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC は、PCSK9 合成を阻害する小さな干渉リボ核酸 (RNA) であり、SC 注射として投与されます。
他の名前：
  • PCSK9合成阻害剤
  • インクリシラン
実験的：ALN-PCSSC 200 mg（四半期ごとの投与）
ALN-PCSSC 200 mg SC 投与 1 日目と 90 日目の 2 回
薬：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC は、PCSK9 合成を阻害する小さな干渉リボ核酸 (RNA) であり、SC 注射として投与されます。
他の名前：
  • PCSK9合成阻害剤
  • インクリシラン
実験的：ALN-PCSSC 300 mg（四半期ごとの投与）
ALN-PCSSC 300 mg SC 投与 1 日目と 90 日目の 2 回
薬：ALN-PCSSC
ALN-PCSSC は、PCSK9 合成を阻害する小さな干渉リボ核酸 (RNA) であり、SC 注射として投与されます。
他の名前：
  • PCSK9合成阻害剤
  • インクリシラン
プラセボコンパレーター：通常の生理食塩水（四半期ごとの投与）
1日目と90日目の2回の生理食塩水SC投与
薬：生理食塩水
SC注射として与えられる生理食塩水（無菌、正常、0.9％）溶液

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ベースラインから180日目までのLDL-Cの変化率
時間枠：ベースラインから 180 日まで
MITT集団におけるベースラインから180日目までのLDL-C（ベータ定量化）の変化率
ベースラインから 180 日まで

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ベースラインから 90 日目までの LDL-C の変化率
時間枠：ベースラインから 90 日まで
MITT集団におけるベースラインから90日目までのLDL-C（ベータ定量化）の変化率
ベースラインから 90 日まで
60日目、120日目、210日目のLDL-Cレベルのベースラインからの変化率
時間枠：ベースライン、60 日目、120 日目、210 日目
このアウトカム指標では、ベースラインから 60 日目、120 日目、210 日目までの mITT 集団の LDL-C レベルに対するインクリシランの単回投与と 2 回投与の効果を評価しました。
ベースライン、60 日目、120 日目、210 日目
180 日目と 210 日目に LDL-C がベースライン値の 80% を超える参加者の数
時間枠：ベースライン、180日目、210日目
このアウトカム測定では、180 日目と 210 日目にベースライン値の 80% を超える LDL-C を持つ mITT 集団の参加者 (単回投与と二重投与) の数を評価しました。
ベースライン、180日目、210日目
90日目と180日目のLDL-Cレベルで測定した個々の反応性を持つ参加者の数
時間枠：90日目、180日目
このアウトカム測定では、90 日目と 180 日目の LDL-C レベルが 25 mg/デシリットル [dL] 未満であると定義された mITT 集団において、参加者のインクリシラン (単回および 2 回投与) に対する個々の反応性を評価しました。
90日目、180日目
180日目にベースラインからLDL-Cが50%以上減少した参加者の数
時間枠：ベースライン、180日目
このアウトカム測定では、180 日目にベースライン値の 50% を超える LDL-C 減少を示した mITT 集団の参加者 (単回および二重投与) の数を評価しました。
ベースライン、180日目
180日目のベースラインからのPCSK9レベルの変化率
時間枠：ベースライン、180日目
このアウトカム測定では、mITT 集団の参加者 (単回および 2 回投与) におけるベースラインから 180 日目までのプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン 9 型 (PCSK9) のパーセント変化を評価しました。
ベースライン、180日目
ベースラインから 180 日目までの他の脂質およびアポリポタンパク質の変化率
時間枠：ベースライン、180日目
この結果測定では、mITT 集団の参加者 (単回および 2 回投与) におけるコレステロール (総高密度リポタンパク質 [HDL]、非 HDL) およびアポリポタンパク質 (B、A1) のベースラインから 180 日目までの変化率を評価しました。
ベースライン、180日目
アテローム性動脈硬化性心血管疾患リスクのレベルに関する世界的な脂質調整目標を達成した参加者の数
時間枠：ベースライン、180日目

このアウトカム測定では、特に心血管疾患のカテゴリーにおける LDL-C レベル (mg/dL) を調べて、ベースラインの心血管リスクグループごとにグローバルな脂質修飾目標を達成した mITT 集団の参加者 (単回および二重用量) の割合を評価しました ( CVD）。

CVD は、心筋梗塞の既往、経皮的冠動脈インターベンションの既往、冠動脈バイパス移植の既往、脳卒中の既往、一過性脳虚血発作の既往、末梢動脈疾患のうち少なくとも 1 つを有する参加者と定義されました。
ベースライン、180日目
ベースラインから180日目までの他の脂質および炎症マーカーの変化率
時間枠：ベースライン、180日目
このアウトカム指標は、参加者（単回および二重投与）のトリグリセリド、超低密度リポタンパク質（VLDL）コレステロール、リポタンパク質（a）、および高感度C反応性タンパク質（hsCRP）のベースラインから180日目までの変化率を評価しました。 mITT人口。
ベースライン、180日目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

The Medicines Company

捜査官

  • 主任研究者：Kausik K Ray, MD、Department of Public Health and Primary Care, Imperial College London, Reynolds Building

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2016年1月1日

一次修了 (実際)

2017年6月7日

研究の完了 (実際)

2017年6月7日

試験登録日

最初に提出

2015年11月3日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年11月4日

最初の投稿 (見積もり)

2015年11月5日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2019年5月17日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2019年4月23日

最終確認日

2019年4月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • MDCO-PCS-15-01

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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