Nivolumab 和 Ipilimumab 的生物标志物驱动疗法治疗表达 AR-V7 的转移性激素耐药前列腺癌患者 (STARVE-PC)

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌
• 转移性疾病定义为两个或多个骨转移，经骨闪烁扫描或放射照相软组织转移证实
• 可通过逆转录酶 (RT)-聚合酶链反应 (PCR) 检测具有可检测 AR-V7 剪接变体的循环肿瘤细胞 (CTC)

对于第二队列（修正案 1）：

最近的治疗必须是恩杂鲁胺，尽管疾病进展，但恩杂鲁胺将在研究期间继续使用。 入组时恩杂鲁胺的最低要求剂量应不少于 80 mg，每天一次。

• 已知的去势抵抗性疾病，根据前列腺癌工作组 2 (PCWG2) 标准定义为：

  • 去势血清睾酮水平：=< 50 ng/dL (=< 1.7 nmol/L)
  • 通过睾丸切除术或使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂与抗雄激素药物进行初始激素治疗失败的受试者，必须首先通过抗雄激素戒断取得进展才能符合条件；记录抗雄激素停药失败的最短时间范围为四个星期

  • 血清 PSA 进展定义为首次研究治疗后 6 个月内 PSA 连续两次升高超过之前的参考值，每次测量间隔至少一周；筛查时血清 PSA >= 2 ng/mL 或

    • 通过骨闪烁扫描出现两个或更多新病灶记录骨病灶或
    • 通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 评估的二维可测量软组织转移灶
• Karnofsky 体能状态 (KPS)：研究治疗开始前 14 天内 >= 70%（东部肿瘤协作组 [ECOG] =< 1）
• 预期寿命：至少6个月
• 白细胞计数 (WBC) >= 2000/uL
• 中性粒细胞 >= 1500/uL
• 血小板 >= 100 x10^3/uL
• 血红蛋白 > 9.0 克/分升
• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) >= 40 mL/min（如果使用 Cockcroft-Gault 公式）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 x ULN
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
• 与育龄女性（WOCBP）发生性关系的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法；接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周
• WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮但未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月；此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/mL
• 没有先前恶性肿瘤的证据（5 年内）（成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外）
• 受试者愿意并能够遵守方案，并同意返回医院进行随访和检查

• 受试者已完全了解该研究并签署了知情同意书，并在适当情况下签署了健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 授权以发布个人健康信息

  • 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得

排除标准：

• 在研究治疗开始前的最后 4 周内接受过一种试验性治疗药物，或计划在治疗期间接受一种药物
• 在研究治疗开始前的最后 4 周内接受过外部放疗
• 先前在 4 周内接受过抗雄激素治疗
• 如果患者之前接受过抗程序​​性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、抗 PD-L1、抗程序性细胞死亡 1 配体 2 (PD-L2)、抗细胞毒性 T -淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抗体，或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物
• 根据研究者的临床判断，有症状的转移性疾病具有快速进展的迹象

• 同时使用其他抗癌药物或治疗，但以下情况除外：

  • 允许使用黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂或拮抗剂、狄诺塞麦 (Prolia) 或双膦酸盐（例如唑来膦酸）进行持续治疗；持续治疗应保持稳定的时间表；但是，如果医疗需要，允许改变剂量、化合物或两者
• 研究治疗开始前 4 周内任何涉及大手术的治疗方式
• 有症状的淋巴结疾病，即阴囊、阴茎或腿部水肿（>= 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 3 级）
• 如果患者有活动性脑转移或软脑膜转移，则被排除在外；如果转移已被治疗并且在治疗完成后至少 4 周内和纳武单抗给药前 28 天内没有磁共振成像 (MRI) 进展证据，则患有脑转移的受试者是合格的；在研究药物给药前至少 2 周内也必须不需要全身性皮质类固醇的免疫抑制剂量（> 10 毫克/天泼尼松当量）
• 如果患者患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病（例如 炎症性肠病、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、狼疮、乳糜泻）；如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况，则允许受试者参加
• 如果患者在研究药物给药后 14 天内患有需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则应将其排除在外；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量
• 允许的疗法包括局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）；允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 > 10 毫克/天泼尼松当量；皮质类固醇的短期疗程用于预防（例如对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如 允许接触过敏原引起的迟发型超敏反应）
• 接受含纳武单抗方案治疗的患者应谨慎使用易引起肝毒性的药物
• 如果患者的乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV 抗体）检测呈阳性，表明存在急性或慢性感染，则应排除患者
• 如果患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)，则应将其排除在外
• 过敏和药物不良反应
• 研究药物成分过敏史
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 其他原发性肿瘤（去势抵抗性前列腺癌 [CRPC] 除外），包括过去 5 年内出现的血液恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌或低级别浅表性膀胱癌除外）
• 根据临床发现和/或 MRI，有即将发生或已确定的脊髓压迫

• 研究者认为会使本方案具有不合理危险的任何其他严重疾病或医疗状况，包括但不限于：

  • 任何不受控制的感染
  • 心力衰竭 NYHA（纽约心脏协会）III 或 IV
  • 克罗恩病或溃疡性结肠炎
  • 骨髓发育不良
  • 已知对正在调查的任何化合物过敏
  • 无法控制的大便失禁