Biomarkørdrevet terapi med Nivolumab og Ipilimumab ved behandling av pasienter med metastatisk hormonresistent prostatakreft som uttrykker AR-V7 (STARVE-PC)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata
• Metastatisk sykdom som definert av to eller flere benmetastaser bekreftet ved beinscintigrafi eller radiografisk bløtvevsmetastase
• Detekterbare sirkulerende tumorceller (CTC) med detekterbar AR-V7 spleisevariant ved revers transkriptase (RT) -polymerasekjedereaksjon (PCR)

For andre kohort (endring 1):

Den siste behandlingen må være enzalutamid og enzalutamid vil fortsette i studiens varighet til tross for progressiv sykdom. Minste nødvendige dose av Enzalutamid ved innrullering bør ikke være mindre enn 80 mg én gang daglig.

• Kjent kastrasjonsresistent sykdom, definert i henhold til Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) kriterier som:

  • Kastrer testosteronnivå i serum: =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • Pasienter som har mislyktes med initial hormonbehandling, enten ved orkiektomi eller ved å bruke en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-agonist i kombinasjon med et antiandrogen, må først gå gjennom antiandrogen-abstinenser før de er kvalifisert; minimumsperioden for å dokumentere svikt i anti-androgenuttak vil være fire uker

  • Serum-PSA-progresjon definert som to påfølgende økninger i PSA over en tidligere referanseverdi innen 6 måneder etter første studiebehandling, hver måling med minst én ukes mellomrom; serum PSA ved screening >= 2 ng/ml ELLER

    • Dokumenterte beinlesjoner ved oppkomsten av to eller flere nye lesjoner ved beinscintigrafi ELLER
    • Bidimensjonalt målbar metastatisk lesjon av bløtvev vurdert ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI)
• Karnofsky ytelsesstatus (KPS): >= 70 % innen 14 dager før start av studiebehandling (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Forventet levealder: minst 6 måneder
• Hvit blodtelling (WBC) >= 2000/uL
• Nøytrofiler >= 1500/ul
• Blodplater >= 100 x10^3/uL
• Hemoglobin > 9,0 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år; menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet.
• WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal; overgangsalder er definert klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker; i tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml
• Ingen bevis (innen 5 år) for tidligere maligniteter (bortsett fra vellykket behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden)
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen, og samtykker i å returnere til sykehuset for oppfølgingsbesøk og undersøkelse

• Forsøkspersonen har blitt fullstendig informert om studien og har signert skjemaet for informert samtykke og, der det er aktuelt, autorisasjonen for helseforsikringsportabilitet og ansvarlighet (HIPAA) for utgivelse av personlig helseinformasjon

  • MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt et utprøvende terapeutisk legemiddel i løpet av de siste 4 ukene før start av studiebehandling, eller er planlagt å motta et i løpet av behandlingsperioden
• Har mottatt ekstern strålebehandling innen de siste 4 ukene før oppstart av studiebehandling
• Tidligere behandling med antiandrogener innen 4 uker
• Pasienter bør ekskluderes hvis de tidligere har hatt systemisk behandling med et anti-programmert celledødsprotein 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-programmert celledød 1 ligand 2 (PD-L2), anti-cytotoksisk T -lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4) antistoff, eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier
• Symptomatisk metastatisk sykdom med tegn på rask progresjon per etterforskers kliniske vurdering

• Samtidig bruk av andre kreftmidler eller behandlinger, med følgende unntak:

  • Pågående behandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister eller antagonister, denosumab (Prolia) eller bisfosfonat (f.eks. zoledronsyre) er tillatt; pågående behandling bør holdes på en stabil tidsplan; Men hvis det er medisinsk nødvendig, er en endring av dose, forbindelse eller begge tillatt
• Eventuelle behandlingsmodaliteter som involverer større operasjoner innen 4 uker før start av studiebehandling
• Symptomatisk knutesykdom, dvs. skrotum, penis eller benødem (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3)
• Pasienter ekskluderes hvis de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser; forsøkspersoner med hjernemetastaser er kvalifisert hvis metastaser har blitt behandlet og det ikke er bevis for magnetisk resonanstomografi (MRI) på progresjon i minst 4 uker etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før den første dosen av nivolumab administrering; det må heller ikke være behov for immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studiemedisin
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom (f. inflammatorisk tarmsykdom, revmatoid artritt, autoimmun hepatitt, lupus, cøliaki); forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Tillatte terapier inkluderer topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon); fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt
• Legemidler med disposisjon for levertoksisitet bør brukes med forsiktighet hos pasienter behandlet med nivolumab-holdig regime
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
• Allergier og bivirkninger
• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Annen primær svulst (annet enn kastrasjonsresistent prostatakreft [CRPC]) inkludert hematologisk malignitet tilstede i løpet av de siste 5 årene (unntatt ikke-melanom hudkreft eller lavgradig overfladisk blærekreft)
• Har forestående eller etablert ryggmargskompresjon basert på kliniske funn og/eller MR

• Enhver annen alvorlig sykdom eller medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil gjøre denne protokollen urimelig farlig, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Enhver ukontrollert infeksjon
  • Hjertesvikt NYHA (New York Heart Association) III eller IV
  • Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt
  • Benmargsdysplasi
  • Kjent allergi mot noen av forbindelsene som undersøkes
  • Uhåndterlig fekal inkontinens