Biomarker-gesteuerte Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonresistentem Prostatakrebs, der AR-V7 exprimiert (STARVE-PC)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata
• Metastatische Erkrankung, definiert durch zwei oder mehr Knochenmetastasen, bestätigt durch Knochenszintigraphie oder radiologische Weichteilmetastasen
• Nachweisbare zirkulierende Tumorzellen (CTCs) mit nachweisbarer AR-V7-Splice-Variante durch Reverse-Transkriptase (RT)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)

Für die zweite Kohorte (Änderung 1):

Die letzte Therapie muss Enzalutamid sein, und Enzalutamid wird trotz fortschreitender Erkrankung für die Dauer der Studie fortgesetzt. Die erforderliche Mindestdosis von Enzalutamid bei der Einschreibung sollte nicht weniger als 80 mg einmal täglich betragen.

• Bekannte kastrationsresistente Erkrankung, definiert nach den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) als:

  • Kastrierter Testosteronspiegel im Serum: =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • Patienten, bei denen die anfängliche Hormontherapie fehlgeschlagen ist, entweder durch Orchiektomie oder durch Anwendung eines Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten in Kombination mit einem Antiandrogen, müssen zunächst einen Antiandrogen-Entzug durchlaufen, bevor sie geeignet sind; Der Mindestzeitraum für die Dokumentation des Scheiterns des Antiandrogen-Entzugs beträgt vier Wochen

  • Serum-PSA-Progression, definiert als zwei aufeinanderfolgende Anstiege des PSA gegenüber einem vorherigen Referenzwert innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studienbehandlung, jede Messung im Abstand von mindestens einer Woche; Serum-PSA beim Screening >= 2 ng/ml ODER

    • Dokumentierte Knochenläsionen durch das Auftreten von zwei oder mehr neuen Läsionen durch Knochenszintigraphie ODER
    • Zweidimensional messbare Weichteilmetastasen, beurteilt durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT)
• Karnofsky Performance Status (KPS): >= 70 % innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Lebenserwartung: mindestens 6 Monate
• Weißes Blutbild (WBC) >= 2000/uL
• Neutrophile >= 1500/ul
• Blutplättchen >= 100 x10^3/µl
• Hämoglobin > 9,0 g/dl
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
• Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sexuell aktiv sind, müssen eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden; Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten
• WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlebt hat und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist; Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen; Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
• Kein Hinweis (innerhalb von 5 Jahren) auf frühere maligne Erkrankungen (außer erfolgreich behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut)
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten, und stimmt zu, für Nachsorgeuntersuchungen und Untersuchungen ins Krankenhaus zurückzukehren

• Der Proband wurde vollständig über die Studie informiert und hat die Einverständniserklärung und gegebenenfalls die Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) zur Freigabe personenbezogener Gesundheitsinformationen unterzeichnet

  • HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden

Ausschlusskriterien:

• Hat innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ein Prüfpräparat erhalten oder soll während des Behandlungszeitraums eines erhalten
• Hat innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine externe Strahlentherapie erhalten
• Vorherige Therapie mit Antiandrogenen innerhalb von 4 Wochen
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor eine systemische Behandlung mit einem Anti-Programmierter-Zell-Tod-Protein 1 (PD-1), Anti-PD-L1, Anti-Programmierter Zelltod-1-Ligand 2 (PD-L2), Anti-Zytotoxischem T -Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4)-Antikörper oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Costimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen
• Symptomatische metastatische Erkrankung mit Anzeichen einer raschen Progression nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes

• Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel oder -behandlungen, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Die laufende Behandlung mit Agonisten oder Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH), Denosumab (Prolia) oder Bisphosphonat (z. B. Zoledronsäure) ist erlaubt; die laufende Behandlung sollte in einem stabilen Zeitplan gehalten werden; Wenn es jedoch medizinisch erforderlich ist, ist eine Änderung der Dosis, des Präparats oder beider zulässig
• Alle Behandlungsmodalitäten, die einen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung umfassen
• Symptomatische Lymphknotenerkrankung, d. h. Skrotal-, Penis- oder Beinödem (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3)
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben; Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Nivolumab-Dosis kein Hinweis auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegt; Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben (z. entzündliche Darmerkrankung, rheumatoide Arthritis, Autoimmunhepatitis, Lupus, Zöliakie); Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Zulässige Therapien umfassen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption); physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nichtautoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist erlaubt
• Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatoxizität sollten bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) haben, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.
• Allergien und Nebenwirkungen von Arzneimitteln
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Anderer Primärtumor (außer kastrationsresistentem Prostatakrebs [CRPC]), einschließlich hämatologischer Malignome, die in den letzten 5 Jahren aufgetreten sind (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder niedriggradigem oberflächlichem Blasenkrebs)
• Hat basierend auf klinischen Befunden und / oder MRT eine bevorstehende oder festgestellte Rückenmarkskompression

• Jede andere schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, die nach Meinung des Prüfarztes dieses Protokoll unangemessen gefährlich machen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Jede unkontrollierte Infektion
  • Herzinsuffizienz NYHA (New York Heart Association) III oder IV
  • Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
  • Knochenmarkdysplasie
  • Bekannte Allergie gegen eine der untersuchten Verbindungen
  • Unbeherrschbare Stuhlinkontinenz