Terapia baseada em biomarcadores com nivolumab e ipilimumab no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente a hormônios expressando AR-V7 (STARVE-PC)

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente
• Doença metastática definida por duas ou mais metástases ósseas confirmadas por cintilografia óssea ou metástase radiográfica de tecidos moles
• Células tumorais circulantes detectáveis ​​(CTCs) com variante de junção AR-V7 detectável por transcriptase reversa (RT)-reação em cadeia da polimerase (PCR)

Para a segunda coorte (alteração 1):

A terapia mais recente deve ser enzalutamida e a enzalutamida será continuada durante o estudo, apesar da doença progressiva. A dose mínima necessária de Enzalutamida na inscrição não deve ser inferior a 80 mg uma vez ao dia.

• Doença resistente à castração conhecida, definida de acordo com os critérios do Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) como:

  • Nível sérico de testosterona castrado: =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • Indivíduos que falharam na terapia hormonal inicial, seja por orquiectomia ou pelo uso de um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) em combinação com um antiandrógeno, devem primeiro progredir para a retirada do antiandrógeno antes de serem elegíveis; o prazo mínimo para documentar a falha na retirada do antiandrógeno será de quatro semanas

  • Progressão do PSA sérico definida como dois aumentos consecutivos no PSA sobre um valor de referência anterior dentro de 6 meses do primeiro tratamento do estudo, cada medição com pelo menos uma semana de intervalo; PSA sérico na triagem >= 2 ng/mL OU

    • Lesões ósseas documentadas pelo aparecimento de duas ou mais novas lesões por cintilografia óssea OU
    • Lesão metastática de tecidos moles mensurável bidimensionalmente avaliada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
• Karnofsky performance status (KPS): >= 70% dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Expectativa de vida: pelo menos 6 meses
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 2000/uL
• Neutrófilos >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100 x10^3/uL
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Homens sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano; homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental
• WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e não tenha sofrido esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas; além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
• Nenhuma evidência (dentro de 5 anos) de malignidades anteriores (exceto células basais tratadas com sucesso ou carcinoma de células escamosas da pele)
• O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo e concorda em retornar ao hospital para consultas de acompanhamento e exames

• O sujeito foi totalmente informado sobre o estudo e assinou o formulário de consentimento informado e, quando apropriado, a autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade do Seguro de Saúde (HIPAA) para liberação de informações pessoais de saúde

  • NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente

Critério de exclusão:

• Recebeu um medicamento terapêutico experimental nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou está programado para receber um durante o período de tratamento
• Recebeu radioterapia externa nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Terapia anterior com antiandrogênios dentro de 4 semanas
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento sistêmico anterior com uma proteína anti-morte celular programada 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-morte celular programada 1 ligante 2 (PD-L2), anti-citotóxico T -anticorpo de proteína 4 associada a linfócitos (CTLA-4), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico
• Doença metastática sintomática com sinais de progressão rápida de acordo com o julgamento clínico do investigador

• Uso concomitante de outros agentes ou tratamentos anticancerígenos, com as seguintes exceções:

  • O tratamento contínuo com agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), denosumabe (Prolia) ou bisfosfonato (por exemplo, ácido zoledrônico) é permitido; o tratamento em andamento deve ser mantido em um cronograma estável; no entanto, se for clinicamente necessário, uma mudança de dose, composto ou ambos é permitida
• Quaisquer modalidades de tratamento envolvendo cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Doença nodal sintomática, ou seja, edema escrotal, peniano ou nas pernas (>= Critério de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau 3)
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas; indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab; também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo
• Os doentes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (p. doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide, hepatite autoimune, lúpus, doença celíaca); os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• As terapias permitidas incluem corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se > 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitida
• Medicamentos com predisposição à hepatotoxicidade devem ser usados ​​com cautela em pacientes tratados com esquema contendo nivolumabe
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
• Alergias e reações adversas a medicamentos
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Outro tumor primário (exceto câncer de próstata resistente à castração [CRPC]), incluindo malignidade hematológica presente nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer de bexiga superficial de baixo grau)
• Tem compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida com base em achados clínicos e/ou ressonância magnética

• Qualquer outra doença grave ou condição médica que, na opinião do investigador, tornaria este protocolo excessivamente perigoso, incluindo, entre outros:

  • Qualquer infecção descontrolada
  • Insuficiência cardíaca NYHA (New York Heart Association) III ou IV
  • Doença de Crohn ou colite ulcerosa
  • Displasia da medula óssea
  • Alergia conhecida a qualquer um dos compostos sob investigação
  • Incontinência fecal incontrolável