Biomarkördriven terapi med Nivolumab och Ipilimumab vid behandling av patienter med metastaserad hormonresistent prostatacancer som uttrycker AR-V7 (STARVE-PC)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata
• Metastaserande sjukdom som definieras av två eller flera benmetastaser bekräftade genom benscintigrafi eller röntgenmetastaser i mjukvävnad
• Detekterbara cirkulerande tumörceller (CTC) med detekterbar AR-V7 splitsningsvariant genom omvänd transkriptas (RT)-polymeraskedjereaktion (PCR)

För andra kohorten (ändringsförslag 1):

Den senaste behandlingen måste vara enzalutamid och enzalutamid kommer att fortsätta under studietiden trots progressiv sjukdom. Den minsta nödvändiga dosen av Enzalutamid vid inskrivningen bör inte vara mindre än 80 mg en gång dagligen.

• Känd kastrationsresistent sjukdom, definierad enligt Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) kriterier som:

  • Kastrartestosteronnivå i serum: =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • Försökspersoner som har misslyckats med initial hormonbehandling, antingen genom orkiektomi eller genom att använda en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist i kombination med en antiandrogen, måste först utvecklas genom antiandrogenabstinens innan de blir berättigade; den minsta tidsramen för att dokumentera misslyckande vid uttag av antiandrogen kommer att vara fyra veckor

  • Serum-PSA-progression definieras som två på varandra följande ökningar av PSA över ett tidigare referensvärde inom 6 månader efter första studiebehandlingen, varje mätning med minst en veckas mellanrum; serum PSA vid screening >= 2 ng/ml ELLER

    • Dokumenterade benskador genom uppkomsten av två eller flera nya lesioner genom benscintigrafi ELLER
    • Bidimensionellt mätbar mjukvävnadsmetastatisk lesion bedömd med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT)
• Karnofsky prestationsstatus (KPS): >= 70 % inom 14 dagar före start av studiebehandling (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Förväntad livslängd: minst 6 månader
• Vitt blodvärde (WBC) >= 2000/uL
• Neutrofiler >= 1500/ul
• Blodplättar >= 100 x10^3/ul
• Hemoglobin > 9,0 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x ULN
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år; män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten
• WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal; klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker; dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är lägre än 40 mIU/ml
• Inga bevis (inom 5 år) för tidigare maligniteter (förutom framgångsrikt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden)
• Försökspersonen är villig och kan följa protokollet och samtycker till att återvända till sjukhuset för uppföljningsbesök och undersökning

• Försökspersonen har blivit fullständigt informerad om studien och har undertecknat formuläret för informerat samtycke och, i förekommande fall, tillstånd från Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) för utlämnande av personlig hälsoinformation

  • OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat

Exklusions kriterier:

• Har fått ett terapeutiskt prövningsläkemedel under de senaste 4 veckorna före start av studiebehandlingen, eller är planerad att få ett under behandlingsperioden
• Har fått extern strålbehandling inom de senaste 4 veckorna före start av studiebehandling
• Tidigare behandling med antiandrogener inom 4 veckor
• Patienter bör uteslutas om de tidigare har genomgått systemisk behandling med ett anti-programmerat celldödsprotein 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-programmerat celldöd 1 ligand 2 (PD-L2), anti-cytotoxiskt T -lymfocytassocierad protein 4 (CTLA-4) antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollvägar
• Symtomatisk metastaserande sjukdom med tecken på snabb progression enligt utredarens kliniska bedömning

• Samtidig användning av andra anticancermedel eller behandlingar, med följande undantag:

  • Pågående behandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister eller antagonister, denosumab (Prolia) eller bisfosfonat (t.ex. zoledronsyra) är tillåten; pågående behandling bör hållas på ett stabilt schema; men om det är medicinskt nödvändigt är en ändring av dos, förening eller båda tillåten
• Alla behandlingssätt som involverar större operationer inom 4 veckor före start av studiebehandling
• Symtomatisk nodalsjukdom, d.v.s. pung-, penis- eller benödem (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3)
• Patienter utesluts om de har aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser; försökspersoner med hjärnmetastaser är berättigade om metastaser har behandlats och det inte finns några tecken på magnetisk resonanstomografi (MRT) för progression under minst 4 veckor efter avslutad behandling och inom 28 dagar före den första dosen av nivolumab. det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet
• Patienter bör uteslutas om de har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom (t. inflammatorisk tarmsjukdom, reumatoid artrit, autoimmun hepatit, lupus, celiaki); försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Tillåtna terapier inkluderar topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten
• Läkemedel med predisposition för levertoxicitet bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med nivolumab-innehållande regim.
• Patienter ska uteslutas om de har ett positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion
• Patienter ska uteslutas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
• Allergier och biverkningar av läkemedel
• Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Annan primär tumör (andra än kastrationsresistent prostatacancer [CRPC]) inklusive hematologisk malignitet som förekommit under de senaste 5 åren (förutom icke-melanom hudcancer eller låggradig ytlig blåscancer)
• Har överhängande eller etablerad ryggmärgskompression baserat på kliniska fynd och/eller MRT

• Alla andra allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som enligt utredaren skulle göra detta protokoll orimligt farligt, inklusive men inte begränsat till:

  • Alla okontrollerade infektioner
  • Hjärtsvikt NYHA (New York Heart Association) III eller IV
  • Crohns sjukdom eller ulcerös kolit
  • Benmärgsdysplasi
  • Känd allergi mot någon av föreningarna som undersöks
  • Ohanterlig fekal inkontinens