Terapia impulsada por biomarcadores con nivolumab e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas metastásico que expresa AR-V7 (STARVE-PC)

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente
• Enfermedad metastásica definida por dos o más metástasis óseas confirmadas por gammagrafía ósea o metástasis radiográfica de tejidos blandos
• Células tumorales circulantes detectables (CTC) con variante de empalme AR-V7 detectable mediante transcriptasa inversa (RT)-reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Para la segunda cohorte (enmienda 1):

La terapia más reciente debe ser enzalutamida y se continuará con enzalutamida durante la duración del estudio a pesar de la progresión de la enfermedad. La dosis mínima requerida de enzalutamida en el momento de la inscripción no debe ser inferior a 80 mg una vez al día.

• Enfermedad resistente a la castración conocida, definida de acuerdo con los criterios del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 2 (PCWG2) como:

  • Nivel de testosterona en suero castrado: =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • Los sujetos en los que fracasó la terapia hormonal inicial, ya sea por orquiectomía o mediante el uso de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en combinación con un antiandrógeno, primero deben pasar por la abstinencia del antiandrógeno antes de ser elegibles; el plazo mínimo para documentar el fracaso de la retirada de antiandrógenos será de cuatro semanas

  • Progresión del PSA sérico definida como dos aumentos consecutivos en el PSA sobre un valor de referencia anterior dentro de los 6 meses del primer tratamiento del estudio, cada medición con al menos una semana de diferencia; PSA sérico en la selección >= 2 ng/mL O

    • Lesiones óseas documentadas por la aparición de dos o más lesiones nuevas por gammagrafía ósea O
    • Lesión metastásica de tejido blando medible bidimensionalmente evaluada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
• Estado funcional de Karnofsky (KPS): >= 70 % en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Esperanza de vida: al menos 6 meses
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 2000/uL
• Neutrófilos >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100 x10^3/ul
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 40 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año; a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación
• WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
• Sin evidencia (dentro de los 5 años) de tumores malignos previos (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas tratado con éxito)
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo, y acepta regresar al hospital para visitas de seguimiento y examen.

• El sujeto ha sido completamente informado sobre el estudio y ha firmado el formulario de consentimiento informado y, en su caso, la autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) para la divulgación de información de salud personal.

  • NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado

Criterio de exclusión:

• Ha recibido un fármaco terapéutico en investigación en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, o está programado para recibir uno durante el período de tratamiento
• Ha recibido radioterapia externa en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• Terapia previa con antiandrógenos dentro de las 4 semanas
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento sistémico previo con un anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), anti-PD-L1, ligando 2 de anti-muerte celular programada 1 (PD-L2), anti-citotóxico T -anticuerpo de proteína 4 asociada a linfocitos (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios
• Enfermedad metastásica sintomática con signos de progresión rápida según el criterio clínico del investigador

• Uso concurrente de otros agentes o tratamientos contra el cáncer, con las siguientes excepciones:

  • Se permite el tratamiento continuo con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), denosumab (Prolia) o bisfosfonato (p. ej., ácido zoledrónico); el tratamiento en curso debe mantenerse en un horario estable; sin embargo, si es médicamente necesario, se permite un cambio de dosis, compuesto o ambos
• Cualquier modalidad de tratamiento que implique una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad ganglionar sintomática, es decir, edema de escroto, pene o pierna (>= Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] grado 3)
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas; los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) durante al menos 4 semanas después de que finalice el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab; tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (p. enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, hepatitis autoinmune, lupus, enfermedad celíaca); los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Las terapias permitidas incluyen corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona; un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., se permite una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto)
• Los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Alergias y reacciones adversas a medicamentos
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Otro tumor primario (que no sea cáncer de próstata resistente a la castración [CPRC]), incluida la malignidad hematológica presente en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer de vejiga superficial de bajo grado)
• Tiene compresión de la médula espinal inminente o establecida según los hallazgos clínicos y/o la resonancia magnética

• Cualquier otra enfermedad grave o condición médica que, en opinión del investigador, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso, lo que incluye, entre otros:

  • Cualquier infección no controlada
  • Insuficiencia cardíaca NYHA (New York Heart Association) III o IV
  • Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
  • Displasia de médula ósea
  • Alergia conocida a cualquiera de los compuestos bajo investigación.
  • Incontinencia fecal inmanejable