Terapia guidata da biomarcatori con nivolumab e ipilimumab nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente agli ormoni che esprime AR-V7 (STARVE-PC)

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente
• Malattia metastatica definita da due o più metastasi ossee confermate da scintigrafia ossea o metastasi radiografiche dei tessuti molli
• Rilevabili cellule tumorali circolanti (CTC) con variante di splicing AR-V7 rilevabile mediante trascrittasi inversa (RT)-reazione a catena della polimerasi (PCR)

Per la seconda coorte (emendamento 1):

La terapia più recente deve essere enzalutamide e l'enzalutamide continuerà per la durata dello studio nonostante la progressione della malattia. La dose minima richiesta di Enzalutamide all'arruolamento non deve essere inferiore a 80 mg una volta al giorno.

• Malattia nota resistente alla castrazione, definita secondo i criteri del Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) come:

  • Livello di testosterone sierico castrato: =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • I soggetti che hanno fallito la terapia ormonale iniziale, mediante orchiectomia o utilizzando un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) in combinazione con un antiandrogeno, devono prima progredire attraverso la sospensione dell'antiandrogeno prima di essere idonei; il periodo minimo per documentare il fallimento della sospensione dell'anti-androgeno sarà di quattro settimane

  • Progressione del PSA sierico definita come due aumenti consecutivi del PSA rispetto a un precedente valore di riferimento entro 6 mesi dal primo trattamento in studio, ciascuna misurazione a distanza di almeno una settimana; PSA sierico allo screening >= 2 ng/mL OPPURE

    • Lesioni ossee documentate dalla comparsa di due o più nuove lesioni mediante scintigrafia ossea OPPURE
    • Lesione metastatica dei tessuti molli misurabile bidimensionalmente valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)
• Karnofsky performance status (KPS): >= 70% entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Aspettativa di vita: almeno 6 mesi
• Conta dei globuli bianchi (WBC) >= 2000/uL
• Neutrofili >= 1500/uL
• Piastrine >= 100 x10^3/uL
• Emoglobina > 9,0 g/dL
• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (eccetto soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno; gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa; la menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche; inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL
• Nessuna evidenza (entro 5 anni) di precedenti tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattato con successo)
• Il soggetto è disponibile e in grado di rispettare il protocollo e accetta di tornare in ospedale per le visite di controllo e l'esame

• Il soggetto è stato pienamente informato sullo studio e ha firmato il modulo di consenso informato e, ove appropriato, l'autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) per il rilascio di informazioni sanitarie personali

  • NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto un farmaco terapeutico sperimentale nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o è programmato per riceverne uno durante il periodo di trattamento
• - Ha ricevuto radioterapia esterna nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente terapia con antiandrogeni entro 4 settimane
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un precedente trattamento sistemico con una proteina anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-morte cellulare programmata 1 ligando 2 (PD-L2), anti-citotossico T anticorpo della proteina 4 associata ai linfociti (CTLA-4) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario
• Malattia metastatica sintomatica con segni di rapida progressione secondo il giudizio clinico dello sperimentatore

• Uso concomitante di altri agenti o trattamenti antitumorali, con le seguenti eccezioni:

  • È consentito il trattamento in corso con agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), denosumab (Prolia) o bisfosfonato (p. es., acido zoledronico); il trattamento in corso deve essere mantenuto a un programma stabile; tuttavia, se necessario dal punto di vista medico, è consentito modificare la dose, il composto o entrambi
• Qualsiasi modalità di trattamento che comporti un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Malattia linfonodale sintomatica, ad esempio edema scrotale, del pene o della gamba (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3)
• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee; i soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab; non devono inoltre essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (ad es. malattia infiammatoria intestinale, artrite reumatoide, epatite autoimmune, lupus, malattia celiaca); i soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Le terapie consentite includono corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo); sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die di prednisone equivalenti; un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• I farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab
• I pazienti devono essere esclusi se hanno un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Allergie e reazioni avverse ai farmaci
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Altro tumore primitivo (diverso dal carcinoma della prostata resistente alla castrazione [CRPC]) inclusa la neoplasia ematologica presente negli ultimi 5 anni (eccetto il carcinoma della pelle non melanoma o il carcinoma della vescica superficiale di basso grado)
• Ha una compressione del midollo spinale imminente o stabilita sulla base dei risultati clinici e/o della risonanza magnetica

• Qualsiasi altra grave malattia o condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso, incluso, ma non limitato a:

  • Qualsiasi infezione incontrollata
  • Insufficienza cardiaca NYHA (New York Heart Association) III o IV
  • Morbo di Crohn o colite ulcerosa
  • Displasia del midollo osseo
  • Allergia nota a uno qualsiasi dei composti in esame
  • Incontinenza fecale ingestibile