Terapia oparta na biomarkerach za pomocą niwolumabu i ipilimumabu w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami z ekspresją AR-V7 (STARVE-PC)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego
• Choroba przerzutowa zdefiniowana jako dwa lub więcej przerzutów do kości potwierdzonych scyntygrafią kości lub przerzutami radiograficznymi do tkanek miękkich
• Wykrywalne krążące komórki nowotworowe (CTC) z wykrywalnym wariantem składania AR-V7 za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT) (PCR)

Dla drugiej kohorty (poprawka 1):

Ostatnią terapią musi być enzalutamid, a enzalutamid będzie kontynuowany przez cały czas trwania badania pomimo postępu choroby. Minimalna wymagana dawka enzalutamidu przy włączeniu do badania nie powinna być mniejsza niż 80 mg raz na dobę.

• Znana choroba oporna na kastrację, zdefiniowana zgodnie z kryteriami Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 2 (PCWG2) jako:

  • Stężenie kastrowanego testosteronu w surowicy: =< 50 ng/dl (=< 1,7 nmol/l)
  • Osoby, u których początkowa terapia hormonalna zakończyła się niepowodzeniem, albo przez orchiektomię, albo przez zastosowanie agonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) w połączeniu z antyandrogenem, muszą najpierw przejść przez odstawienie antyandrogenu, zanim zostaną zakwalifikowane; minimalny czas na udokumentowanie niepowodzenia odstawienia antyandrogenu wyniesie cztery tygodnie

  • Progresja PSA w surowicy zdefiniowana jako dwa kolejne wzrosty PSA w stosunku do poprzedniej wartości referencyjnej w ciągu 6 miesięcy od pierwszego badanego leczenia, każdy pomiar w odstępie co najmniej jednego tygodnia; PSA w surowicy podczas badania przesiewowego >= 2 ng/ml LUB

    • Udokumentowane zmiany kostne poprzez pojawienie się dwóch lub więcej nowych zmian w scyntygrafii kości LUB
    • Dwuwymiarowa mierzalna zmiana przerzutowa do tkanek miękkich oceniana za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS): >= 70% w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Oczekiwana długość życia: co najmniej 6 miesięcy
• Liczba białych krwinek (WBC) >= 2000/ul
• Neutrofile >= 1500/ul
• Płytki krwi >= 100 x10^3/ul
• Hemoglobina > 9,0 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 40 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
• Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie; mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu
• WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i nie przeszła chirurgicznej sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych; ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
• Brak dowodów (w ciągu 5 lat) na wcześniejsze nowotwory złośliwe (z wyjątkiem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry)
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu oraz wyraża zgodę na powrót do szpitala na wizyty kontrolne i badania

• Uczestnik został w pełni poinformowany o badaniu i podpisał formularz świadomej zgody oraz, w stosownych przypadkach, zezwolenie na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych zgodnie z ustawą HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act)

  • UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał badany lek terapeutyczny w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub ma otrzymać lek w okresie leczenia
• Otrzymał zewnętrzną radioterapię w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsza terapia antyandrogenami w ciągu 4 tygodni
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli byli wcześniej leczeni ogólnoustrojowo białkiem 1 przeciw zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-1), anty-PD-L1, ligandem 2 przeciw programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-L2), antycytotoksycznym T. - przeciwciało przeciwko białku 4 związanemu z limfocytami (CTLA-4) lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
• Objawowa choroba z przerzutami z oznakami szybkiego postępu zgodnie z kliniczną oceną badacza

• Jednoczesne stosowanie innych środków lub terapii przeciwnowotworowych, z następującymi wyjątkami:

  • Dozwolone jest trwające leczenie agonistami lub antagonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), denosumabem (Prolia) lub bisfosfonianami (np. kwasem zoledronowym); trwające leczenie powinno być utrzymane według stałego schematu; jednakże, jeśli jest to wymagane medycznie, dozwolona jest zmiana dawki, związku lub obu
• Wszelkie metody leczenia obejmujące poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Objawowa choroba węzłów chłonnych, tj. obrzęk moszny, prącia lub nóg (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 3)
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu; nie może być również wymagane stosowanie dawek immunosupresyjnych ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku
• Należy wykluczyć pacjentów, u których występuje czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (np. choroba zapalna jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń, celiakia); pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Dozwolone terapie obejmują miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi; krótki cykl kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana alergenem kontaktowym).
• Leki predysponujące do hepatotoksyczności należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab
• Pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Należy wykluczyć pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Alergie i niepożądane reakcje na leki
• Historia alergii do badania składników leku
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Inny pierwotny nowotwór (inny niż rak gruczołu krokowego oporny na kastrację [CRPC]), w tym nowotwór hematologiczny występujący w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub powierzchownego raka pęcherza moczowego o niskim stopniu złośliwości)
• Ma zbliżający się lub ustalony ucisk rdzenia kręgowego na podstawie wyników badań klinicznych i/lub MRI

• Każda inna poważna choroba lub schorzenie, które w opinii badacza uczyniłyby ten protokół nieuzasadnionym niebezpiecznym, w tym między innymi:

  • Każda niekontrolowana infekcja
  • Niewydolność serca NYHA (New York Heart Association) III lub IV
  • Choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego
  • Dysplazja szpiku kostnego
  • Znana alergia na którykolwiek z badanych związków
  • Niekontrolowane nietrzymanie stolca