Biomarkkereihin perustuva hoito nivolumabilla ja ipilimumabilla hoidettaessa potilaita, joilla on metastaattinen hormoniresistentti eturauhassyöpä, joka ilmentää AR-V7:ää (STARVE-PC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma
• Metastaattinen sairaus, joka määritellään kahdella tai useammalla luuetäpesäkkeellä, jotka on vahvistettu luutuiketutkimuksella tai radiografisella pehmytkudosmetastaasilla
• Havaittavissa olevat verenkierrossa olevat kasvainsolut (CTC:t), joissa on havaittavissa oleva AR-V7-silmukointivariantti käänteiskopioijaentsyymin (RT)-polymeraasiketjureaktion (PCR) avulla

Toinen kohortti (tarkistus 1):

Viimeisimmän hoidon on oltava entsalutamidi, ja entsalutamidihoitoa jatketaan tutkimuksen ajan taudin etenemisestä huolimatta. Enzalutamidin vähimmäisannoksen tulee olla ilmoittautumisen yhteydessä vähintään 80 mg kerran vuorokaudessa.

• Tunnettu kastraatioresistentti sairaus, joka on määritelty eturauhassyövän työryhmän 2 (PCWG2) kriteerien mukaan seuraavasti:

  • Kastraatin seerumin testosteronitaso: =< 50 ng/dl (=< 1,7 nmol/L)
  • Potilaiden, joille alkuperäinen hormonihoito on epäonnistunut joko orkiektomialla tai käyttämällä gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia yhdessä antiandrogeenin kanssa, on ensin edettävä antiandrogeenivieroitusvaiheeseen ennen kuin he ovat kelvollisia; Vähimmäisaikataulu antiandrogeenien poistamisen epäonnistumisen dokumentoimiseksi on neljä viikkoa

  • Seerumin PSA:n eteneminen määritellään kahtena peräkkäisenä PSA:n nousuna edelliseen viitearvoon 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, kunkin mittauksen välein vähintään viikon välein; seerumin PSA seulonnassa >= 2 ng/ml TAI

    • Dokumentoidut luuvauriot kahden tai useamman uuden vaurion ilmaantumisena luutuiketutkimuksella TAI
    • Kaksiulotteisesti mitattava pehmytkudoksen metastaattinen leesio, joka on arvioitu tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI)
• Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS): >= 70 % 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = < 1)
• Elinajanodote: vähintään 6 kuukautta
• Valkoinen veriarvo (WBC) >= 2000/uL
• Neutrofiilit >= 1500/ul
• Verihiutaleet >= 100 x 10^3/ul
• Hemoglobiini > 9,0 g/dl
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 40 ml/min (jos käytetään Cockcroft-Gaultin kaavaa)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3 x ULN
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa (WOCBP), on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa; miehiä, jotka saavat nivolumabia ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen
• WOCBP määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalinen; vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä; lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml
• Ei todisteita (5 vuoden sisällä) aiemmista pahanlaatuisista kasvaimista (paitsi onnistuneesti hoidettu ihon tyvisolusyöpä tai levyepiteelisyöpä)
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa ja suostuu palaamaan sairaalaan seurantakäyntejä ja tutkimuksia varten

• Tutkittavalle on tiedotettu täysin tutkimuksesta ja hän on allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen ja tarvittaessa sairausvakuutuksen siirrettävyys ja vastuuvelvollisuuslain (HIPAA) valtuutuksen henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen

  • HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon perustuvaan suostumukseen tai hankkia erikseen

Poissulkemiskriteerit:

• on saanut tutkittavaa terapeuttista lääkettä viimeisten 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista tai hänen on määrä saada sellainen hoitojakson aikana
• On saanut ulkoista sädehoitoa viimeisten 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
• Edellinen antiandrogeenihoito 4 viikon sisällä
• Potilaat tulee sulkea pois, jos he ovat saaneet aiemmin systeemistä hoitoa ohjelmoidulla solukuoleman proteiinilla 1 (PD-1), anti-PD-L1:llä, anti-ohjelmoidulla solukuoleman 1 ligandilla 2 (PD-L2), antisytotoksisella T:llä. -lymfosyyteihin liittyvä proteiini 4 (CTLA-4) -vasta-aine tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostimulaatioon tai immuunitarkastuspisteiden reitteihin
• Oireinen metastaattinen sairaus, jossa on merkkejä nopeasta etenemisestä tutkijan kliinisen arvion mukaan

• Muiden syöpälääkkeiden tai -hoitojen samanaikainen käyttö seuraavin poikkeuksin:

  • Jatkuva hoito luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteilla tai antagonisteilla, denosumabilla (Prolia) tai bisfosfonaatilla (esim. tsoledronihappo) on sallittu; jatkuva hoito tulee pitää vakaassa aikataulussa; annoksen, yhdisteen tai molempien muuttaminen on kuitenkin sallittua, jos se on lääketieteellisesti välttämätöntä
• Kaikki hoitomuodot, joihin liittyy suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Oireinen solmukudossairaus, eli kivespussin, peniksen tai jalkojen turvotus (>= yhteiset terminologiakriteerit haittatapahtumille [CTCAE], luokka 3)
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä; potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos etäpesäkkeitä on hoidettu eikä magneettikuvauksella (MRI) ole näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoon hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä nivolumabiannosta; systeemisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei myöskään saa tarvita vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, nivelreuma, autoimmuunihepatiitti, lupus, keliakia); Tutkittavat voivat ilmoittautua mukaan, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai sairaus, jonka ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
• Sallittuja hoitoja ovat paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, intranasaaliset ja inhaloitavat kortikosteroidit (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä); systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalenttiarvot > 10 mg/vrk; lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu
• Lääkkeitä, joilla on taipumus maksatoksisuuteen, tulee käyttää varoen potilailla, joita hoidetaan nivolumabia sisältävällä hoito-ohjelmalla
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tiedossa ollut positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
• Allergiat ja lääkkeen haittavaikutukset
• Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Muut primaariset kasvaimet (muu kuin kastraatioresistentti eturauhassyöpä [CRPC]), mukaan lukien hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat esiintyneet viimeisen viiden vuoden aikana (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai matala-asteinen pinnallinen virtsarakon syöpä)
• Hänellä on välitön tai todettu selkäytimen kompressio kliinisten löydösten ja/tai magneettikuvauksen perusteella

• Mikä tahansa muu vakava sairaus tai lääketieteellinen tila, joka tutkijan mielestä tekisi tästä protokollasta kohtuuttoman vaarallisen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Mikä tahansa hallitsematon infektio
  • Sydämen vajaatoiminta NYHA (New York Heart Association) III tai IV
  • Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus
  • Luuytimen dysplasia
  • Tunnettu allergia jollekin tutkittavalle yhdisteelle
  • Hallitsematon ulosteen pidätyskyvyttömyys