Thérapie axée sur les biomarqueurs avec le nivolumab et l'ipilimumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant aux hormones exprimant l'AR-V7 (STARVE-PC)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Maladie métastatique définie par deux métastases osseuses ou plus confirmées par scintigraphie osseuse ou métastase radiographique des tissus mous
• Cellules tumorales circulantes détectables (CTC) avec variant d'épissage AR-V7 détectable par transcriptase inverse (RT)-amplification en chaîne par polymérase (PCR)

Pour la deuxième cohorte (modification 1) :

Le traitement le plus récent doit être l'enzalutamide et l'enzalutamide sera poursuivi pendant la durée de l'étude malgré la progression de la maladie. La dose minimale requise d'enzalutamide lors de l'inscription ne doit pas être inférieure à 80 mg une fois par jour.

• Maladie connue résistante à la castration, définie selon les critères du Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) comme :

  • Niveau de testostérone sérique de castration : =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • Les sujets qui ont échoué à l'hormonothérapie initiale, soit par orchidectomie, soit en utilisant un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) en association avec un anti-androgène, doivent d'abord progresser jusqu'au sevrage anti-androgène avant d'être éligibles ; le délai minimum pour documenter l'échec du sevrage anti-androgène sera de quatre semaines

  • Progression du PSA sérique définie comme deux augmentations consécutives du PSA par rapport à une valeur de référence précédente dans les 6 mois suivant le premier traitement à l'étude, chaque mesure étant espacée d'au moins une semaine ; PSA sérique au dépistage >= 2 ng/mL OU

    • Lésions osseuses documentées par l'apparition de deux ou plusieurs nouvelles lésions par scintigraphie osseuse OU
    • Lésion métastatique bidimensionnelle des tissus mous évaluée par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Indice de performance de Karnofsky (KPS) : > 70 % dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = < 1)
• Espérance de vie : au moins 6 mois
• Numération leucocytaire (WBC) >= 2000/uL
• Neutrophiles >= 1500/uL
• Plaquettes >= 100 x10^3/uL
• Hémoglobine > 9,0 g/dL
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (CrCl) >= 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• Les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser toute méthode contraceptive dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an ; les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP recevront l'instruction d'adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental
• WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée ; la ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques ; en outre, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL
• Aucune preuve (dans les 5 ans) d'antécédents de malignité (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité avec succès)
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole et accepte de retourner à l'hôpital pour des visites de suivi et un examen

• Le sujet a été pleinement informé de l'étude et a signé le formulaire de consentement éclairé et, le cas échéant, l'autorisation de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé

  • REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément

Critère d'exclusion:

• A reçu un médicament thérapeutique expérimental au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement à l'étude, ou doit en recevoir un pendant la période de traitement
• A reçu une radiothérapie externe au cours des 4 dernières semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec des antiandrogènes dans les 4 semaines
• Les patients doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement systémique avec un anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-mort cellulaire programmée 1 ligand 2 (PD-L2), anti-cytotoxique T -anticorps CTLA-4 (lymphocyte-associated protein 4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire
• Maladie métastatique symptomatique avec des signes de progression rapide selon le jugement clinique de l'investigateur

• Utilisation concomitante d'autres agents ou traitements anticancéreux, avec les exceptions suivantes :

  • Un traitement continu avec des agonistes ou des antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), le dénosumab (Prolia) ou un bisphosphonate (par exemple, l'acide zolédronique) est autorisé ; le traitement en cours doit être maintenu selon un calendrier stable ; cependant, si cela est médicalement nécessaire, un changement de dose, de composé ou des deux est autorisé
• Toute modalité de traitement impliquant une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Maladie ganglionnaire symptomatique, c'est-à-dire œdème du scrotum, du pénis ou des jambes (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 3)
• Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées ; les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées et qu'il n'y a pas de preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab ; il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée (par ex. maladie intestinale inflammatoire, polyarthrite rhumatoïde, hépatite auto-immune, lupus, maladie cœliaque) ; les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Les traitements autorisés comprennent les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale) ; des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (p. ex. réaction d'hypersensibilité retardée causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les médicaments prédisposés à l'hépatoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par un régime contenant du nivolumab
• Les patients doivent être exclus s'ils ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Allergies et effets indésirables des médicaments
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Autre tumeur primitive (autre qu'un cancer de la prostate résistant à la castration [CRPC]), y compris une hémopathie maligne présente au cours des 5 dernières années (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du cancer superficiel de la vessie de bas grade)
• A une compression imminente ou établie de la moelle épinière sur la base des résultats cliniques et / ou de l'IRM

• Toute autre maladie ou condition médicale grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait ce protocole déraisonnablement dangereux, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Toute infection non contrôlée
  • Insuffisance cardiaque NYHA (New York Heart Association) III ou IV
  • Maladie de Crohn ou colite ulcéreuse
  • Dysplasie de la moelle osseuse
  • Allergie connue à l'un des composés à l'étude
  • Incontinence fécale incontrôlable