Biomarkerem řízená terapie nivolumabem a ipilimumabem při léčbě pacientů s metastatickým hormonálně rezistentním karcinomem prostaty exprimujícím AR-V7 (STARVE-PC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty
• Metastatické onemocnění definované dvěma nebo více kostními metastázami potvrzenými kostní scintigrafií nebo rentgenovými metastázami měkkých tkání
• Detekovatelné cirkulující nádorové buňky (CTC) s detekovatelnou AR-V7 sestřihovou variantou pomocí reverzní transkriptázy (RT)-polymerázové řetězové reakce (PCR)

Pro druhou kohortu (pozměňovací návrh 1):

Nejnovější terapií musí být enzalutamid a enzalutamid bude pokračovat po dobu trvání studie i přes progresivní onemocnění. Minimální požadovaná dávka enzalutamidu při zařazení by neměla být nižší než 80 mg jednou denně.

• Známé onemocnění rezistentní na kastraci, definované podle kritérií Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) jako:

  • Kastrační hladina testosteronu v séru: =< 50 ng/dl (=< 1,7 nmol/L)
  • Subjekty, u kterých selhala počáteční hormonální terapie, buď orchiektomií, nebo použitím agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) v kombinaci s antiandrogenem, musí nejprve projít vysazením antiandrogenu, než budou způsobilí; minimální časový rámec pro zdokumentování selhání vysazení antiandrogenů bude čtyři týdny

  • Progrese PSA v séru definovaná jako dvě po sobě jdoucí zvýšení PSA oproti předchozí referenční hodnotě během 6 měsíců od první studijní léčby, každé měření s odstupem alespoň jednoho týdne; sérový PSA při screeningu >= 2 ng/ml NEBO

    • Zdokumentované kostní léze objevením dvou nebo více nových lézí kostní scintigrafií NEBO
    • Dvourozměrně měřitelná metastatická léze měkkých tkání hodnocená pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)
• Karnofského výkonnostní stav (KPS): >= 70 % během 14 dnů před zahájením studijní léčby (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Délka života: minimálně 6 měsíců
• Počet bílých krvinek (WBC) >= 2000/ul
• Neutrofily >= 1500/ul
• Krevní destičky >= 100 x10^3/ul
• Hemoglobin > 9,0 g/dl
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku (WOCBP), musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
• WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální; menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin; navíc ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml
• Žádné známky (během 5 let) dřívějších malignit (kromě úspěšně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže)
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol a souhlasí s tím, že se vrátí do nemocnice na následné návštěvy a vyšetření

• Subjekt byl plně informován o studii a podepsal formulář informovaného souhlasu a tam, kde je to vhodné, povolení zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) pro poskytování osobních zdravotních informací

  • POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně

Kritéria vyloučení:

• dostával hodnocené terapeutické léčivo během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo je naplánováno, že ho bude dostávat během léčebného období
• Absolvoval externí radioterapii během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí terapie antiandrogeny do 4 týdnů
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud měli předchozí systémovou léčbu proteinem proti programované buněčné smrti 1 (PD-1), anti-PD-L1, ligandem proti programované buněčné smrti 1 2 (PD-L2), anticytotoxickým T - protilátka proti proteinu 4 asociovanému s lymfocyty (CTLA-4) nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body
• Symptomatické metastatické onemocnění se známkami rychlé progrese podle klinického posouzení zkoušejícího

• Současné užívání jiných protirakovinných látek nebo léčebných postupů, s následujícími výjimkami:

  • Je povolena pokračující léčba agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), denosumabem (Prolia) nebo bisfosfonátem (např. kyselina zoledronová); pokračující léčba by měla být udržována ve stabilním režimu; je-li to však z lékařského hlediska nutné, je povolena změna dávky, sloučeniny nebo obojího
• Jakékoli léčebné modality zahrnující velkou operaci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Symptomatické onemocnění uzlin, tj. otok šourku, penisu nebo nohou (>= Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň 3)
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy; jedinci s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 4 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podání nivolumabu; také nesmí být vyžadovány imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev, revmatoidní artritida, autoimunitní hepatitida, lupus, celiakie); subjekty se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Povolené terapie zahrnují topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena
• Léky s predispozicí k hepatotoxicitě by měly být používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Alergie a nežádoucí reakce na léky
• Historie alergie na složky studovaného léku
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Jiný primární nádor (jiný než kastračně rezistentní karcinom prostaty [CRPC]) včetně hematologické malignity přítomné během posledních 5 let (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo povrchové rakoviny močového měchýře nízkého stupně)
• Má hrozící nebo prokázanou kompresi míchy na základě klinických nálezů a/nebo MRI

• Jakékoli jiné závažné onemocnění nebo zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího učinil tento protokol nepřiměřeně nebezpečným, včetně, ale nejen:

  • Jakákoli nekontrolovaná infekce
  • Srdeční selhání NYHA (New York Heart Association) III nebo IV
  • Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida
  • Dysplazie kostní dřeně
  • Známá alergie na kteroukoli ze zkoumaných sloučenin
  • Nezvladatelná fekální inkontinence