Biomarker-vezérelt terápia nivolumabbal és ipilimumabbal áttétes hormonrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek kezelésében, amely AR-V7-et expresszál (STARVE-PC)

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinóma
• Áttétes betegség, amelyet két vagy több csontáttét határoz meg, csontszcintigráfiával vagy radiográfiás lágyszöveti áttéttel igazolva
• Kimutatható keringő tumorsejtek (CTC-k) reverz transzkriptáz (RT)-polimeráz láncreakcióval (PCR) kimutatható AR-V7 splice-variánssal

A második kohorsz esetében (1. módosítás):

A legújabb kezelésnek enzalutamidnak kell lennie, és a progresszív betegség ellenére az enzalutamidot a vizsgálat időtartama alatt folytatni kell. Az Enzalutamide minimálisan szükséges adagja a felvételkor nem lehet kevesebb, mint naponta egyszer 80 mg.

• Ismert kasztráció-rezisztens betegség, amelyet a Prosztatarák Munkacsoport 2 (PCWG2) kritériumai szerint határoztak meg:

  • Kasztrált szérum tesztoszteron szint: =< 50 ng/dl (=< 1,7 nmol/L)
  • Azoknak az alanyoknak, akiknél a kezdeti hormonterápia sikertelen volt, akár orchiectomiával, akár gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista antiandrogénnel kombinációban történő alkalmazásával, először antiandrogén-megvonáson kell átjutniuk, mielőtt alkalmassá válnának; az antiandrogén-elvonás sikertelenségének dokumentálására a minimális idő négy hét lesz

  • A szérum PSA progressziója a PSA két egymást követő növekedése az előző referenciaértékhez képest az első vizsgálati kezelést követő 6 hónapon belül, minden mérés között legalább egy hét különbséggel; szérum PSA szűréskor >= 2 ng/mL VAGY

    • Dokumentált csontelváltozások két vagy több új lézió megjelenésével csontszcintigráfiával VAGY
    • Kétdimenziósan mérhető lágyszöveti metasztatikus elváltozás számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) értékelve
• Karnofsky teljesítménystátusz (KPS): >= 70% a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Várható élettartam: legalább 6 hónap
• Fehérvérszám (WBC) >= 2000/uL
• Neutrophilek >= 1500/ul
• Vérlemezkék >= 100 x 10^3/ul
• Hemoglobin > 9,0 g/dl
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy kreatinin-clearance (CrCl) >= 40 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alkalmazása esetén)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 3 x ULN
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)
• A fogamzóképes korú nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak (WOCBP) minden olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%; a nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást.
• WOCBP-nek minősül minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás; menopauza klinikailag 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában; emellett az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie
• Nincs bizonyíték (5 éven belül) korábbi rosszindulatú daganatokra (kivéve a sikeresen kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát)
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt, és beleegyezik abba, hogy visszatérjen a kórházba utóvizsgálatra és vizsgálatra

• Az alany teljes körű tájékoztatást kapott a vizsgálatról, és aláírta a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, valamint adott esetben az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény (HIPAA) felhatalmazást a személyes egészségügyi adatok kiadására.

  • MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető

Kizárási kritériumok:

• A vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 4 hétben vizsgálati terápiás gyógyszert kapott, vagy a kezelés ideje alatt a tervek szerint kapni fog
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 4 hétben külső sugárkezelésben részesült
• Korábbi antiandrogén terápia 4 héten belül
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek anti-programozott sejthalál fehérjével 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-programozott sejthalál 1 ligand 2 (PD-L2), anti-citotoxikus T-vel. - limfocitákkal asszociált protein 4 (CTLA-4) antitest, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza
• Tünetekkel járó áttétes betegség gyors progresszió jeleivel a vizsgáló klinikai megítélése szerint

• Más rákellenes szerek vagy kezelések egyidejű alkalmazása, a következő kivételekkel:

  • A luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistákkal vagy antagonistákkal, denosumabbal (Prolia) vagy biszfoszfonáttal (pl. zoledronsav) végzett folyamatos kezelés megengedett; a folyamatban lévő kezelést stabil ütemezésben kell tartani; azonban, ha orvosilag szükséges, az adag, a vegyület vagy mindkettő megváltoztatása megengedett
• Bármilyen kezelési mód, amely nagy műtétet foglal magában a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül
• Tünetekkel járó csomóbetegség, azaz herezacskó-, pénisz- vagy lábödéma (>= nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai [CTCAE] 3. fokozat)
• Kizárják azokat a betegeket, akik aktív agyi vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkeznek; agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak arra, hogy a metasztázisokat kezelték, és a kezelés befejezése után legalább 4 hétig és a nivolumab első adagját megelőző 28 napon belül nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra; szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (> 10 mg/nap prednizon ekvivalens) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt
• A betegeket ki kell zárni, ha aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségük van (pl. gyulladásos bélbetegség, rheumatoid arthritis, autoimmun hepatitis, lupus, cöliákia); Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon-ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok
• Az engedélyezett terápiák közé tartoznak a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok (minimális szisztémás felszívódással); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha > 10 mg/nap prednizon ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid kúra profilaxisra (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok kezelésére (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) megengedett
• A hepatoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni nivolumab tartalmú kezelésben részesülő betegeknél
• A betegeket ki kell zárni, ha a hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) pozitív tesztje akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• A betegeket ki kell zárni, ha ismert, hogy a kórelőzményükben pozitív volt a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS)
• Allergiák és gyógyszermellékhatások
• A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Egyéb primer daganat (kivéve a kasztráció-rezisztens prosztatarákot [CRPC]), beleértve az elmúlt 5 évben jelenlévő hematológiai rosszindulatú daganatot (kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy az alacsony fokú felületes hólyagrákot)
• A klinikai leletek és/vagy MRI alapján küszöbön álló vagy megállapított gerincvelő-kompressziója van

• Bármilyen más súlyos betegség vagy egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlanul veszélyessé tenné ezt a jegyzőkönyvet, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Bármilyen ellenőrizetlen fertőzés
  • Szívelégtelenség NYHA (New York Heart Association) III vagy IV
  • Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás
  • Csontvelő diszplázia
  • Ismert allergia a vizsgált vegyületek bármelyikére
  • Kezelhetetlen széklet inkontinencia