Biomarkergestuurde therapie met nivolumab en ipilimumab bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoonresistente prostaatkanker die AR-V7 tot uiting brengt (STARVE-PC)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat
• Gemetastaseerde ziekte zoals gedefinieerd door twee of meer botmetastasen bevestigd door botscintigrafie of radiografische metastasen van zacht weefsel
• Detecteerbare circulerende tumorcellen (CTC's) met detecteerbare AR-V7-splitsingsvariant door reverse transcriptase (RT)-polymerasekettingreactie (PCR)

Voor tweede cohort (amendement 1):

De meest recente therapie moet enzalutamide zijn en enzalutamide zal ondanks voortschrijdende ziekte gedurende de studie worden voortgezet. De minimaal vereiste dosis Enzalutamide bij inschrijving mag niet minder zijn dan 80 mg eenmaal daags.

• Bekende castratieresistente ziekte, gedefinieerd volgens de criteria van Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) als:

  • Castratie serumtestosteronspiegel: =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • Proefpersonen bij wie de initiële hormonale therapie niet heeft gefaald, ofwel door orchidectomie of door het gebruik van een gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonist in combinatie met een antiandrogeen, moeten eerst antiandrogeenontwenning ondergaan voordat ze in aanmerking komen; het minimale tijdsbestek om het falen van anti-androgeenontwenning te documenteren, is vier weken

  • Serum PSA-progressie gedefinieerd als twee opeenvolgende verhogingen van PSA ten opzichte van een eerdere referentiewaarde binnen 6 maanden na de eerste onderzoeksbehandeling, waarbij elke meting ten minste één week uit elkaar ligt; serum PSA bij screening >= 2 ng/ml OF

    • Gedocumenteerde botlaesies door het verschijnen van twee of meer nieuwe laesies door botscintigrafie OF
    • Bidimensionaal meetbare metastatische laesie van weke delen beoordeeld door computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
• Karnofsky performance status (KPS): >= 70% binnen 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Levensverwachting: minimaal 6 maanden
• Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 2000/uL
• Neutrofielen >= 1500/uL
• Bloedplaatjes >= 100 x10^3/uL
• Hemoglobine > 9,0 g/dL
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) >= 40 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x ULN
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dL kunnen hebben)
• Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar; mannen die nivolumab krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct
• WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is; menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken; bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
• Geen bewijs (binnen 5 jaar) van eerdere maligniteiten (behalve succesvol behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid)
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden en stemt ermee in terug te keren naar het ziekenhuis voor vervolgbezoeken en onderzoek

• De proefpersoon is volledig geïnformeerd over het onderzoek en heeft het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekend en, indien van toepassing, toestemming van de Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie

  • OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen

Uitsluitingscriteria:

• Heeft in de laatste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een therapeutisch onderzoeksgeneesmiddel gekregen, of staat gepland om er een te krijgen tijdens de behandelingsperiode
• Heeft externe radiotherapie gekregen in de laatste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Eerdere therapie met antiandrogenen binnen 4 weken
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder een systemische behandeling hebben ondergaan met een anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-geprogrammeerd celdood 1-ligand 2 (PD-L2), anti-cytotoxisch T -lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten
• Symptomatische gemetastaseerde ziekte met tekenen van snelle progressie volgens het klinische oordeel van de onderzoeker

• Gelijktijdig gebruik van andere middelen of behandelingen tegen kanker, met de volgende uitzonderingen:

  • Doorlopende behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten of -antagonisten, denosumab (Prolia) of bisfosfonaat (bijv. zoledroninezuur) is toegestaan; lopende behandeling moet volgens een stabiel schema worden gehouden; indien medisch vereist, is een verandering van dosis, samenstelling of beide echter toegestaan
• Alle behandelingsmodaliteiten met een grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Symptomatische nodale ziekte, d.w.z. scrotum-, penis- of beenoedeem (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 3)
• Patiënten worden uitgesloten als ze actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen hebben; proefpersonen met hersenmetastasen komen in aanmerking als metastasen zijn behandeld en er geen bewijs is van progressie met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende ten minste 4 weken nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab; er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben (bijv. inflammatoire darmziekte, reumatoïde artritis, auto-immune hepatitis, lupus, coeliakie); proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Toegestane therapieën omvatten topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstoffen) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Geneesmiddelen met een aanleg voor hepatoxiciteit moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met een nivolumab-bevattend regime
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een positieve test hebben voor hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen
• Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Andere primaire tumor (anders dan castratieresistente prostaatkanker [CRPC]) inclusief hematologische maligniteit aanwezig in de afgelopen 5 jaar (behalve niet-melanome huidkanker of laaggradige oppervlakkige blaaskanker)
• Heeft dreigende of vastgestelde compressie van het ruggenmerg op basis van klinische bevindingen en/of MRI

• Elke andere ernstige ziekte of medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:

  • Elke ongecontroleerde infectie
  • Hartfalen NYHA (New York Heart Association) III of IV
  • ziekte van Crohn of colitis ulcerosa
  • Beenmergdysplasie
  • Bekende allergie voor een van de onderzochte verbindingen
  • Onhandelbare fecale incontinentie