Терапия, основанная на биомаркерах, с использованием ниволумаба и ипилимумаба при лечении пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы, экспрессирующим AR-V7 (STARVE-PC)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы
• Метастатическое заболевание, определяемое двумя или более метастазами в костях, подтвержденными сцинтиграфией костей или рентгенографическим метастазированием в мягкие ткани.
• Обнаруживаемые циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) с обнаруживаемым сплайс-вариантом AR-V7 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с обратной транскриптазой (ОТ)

Для второй когорты (поправка 1):

Самой последней терапией должен быть энзалутамид, и энзалутамид будет продолжаться на протяжении всего исследования, несмотря на прогрессирование заболевания. Минимальная необходимая доза энзалутамида при включении в исследование должна составлять не менее 80 мг 1 раз в сутки.

• Известное заболевание, резистентное к кастрации, определяемое в соответствии с критериями Рабочей группы 2 по раку простаты (PCWG2) как:

  • Уровень тестостерона в сыворотке кастрата: =< 50 нг/дл (=< 1,7 нмоль/л)
  • Субъекты, у которых начальная гормональная терапия не удалась, либо путем орхиэктомии, либо с помощью агониста гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) в сочетании с антиандрогеном, должны сначала пройти через отмену антиандрогена, прежде чем получить право на участие; минимальный срок для документального подтверждения отказа от отмены антиандрогенов составляет четыре недели.

  • Прогрессирование уровня ПСА в сыворотке определяется как два последовательных повышения уровня ПСА по сравнению с предыдущим референтным значением в течение 6 месяцев после первого исследуемого лечения, с интервалом между каждым измерением не менее одной недели; ПСА в сыворотке при скрининге >= 2 нг/мл ОШ

    • Документированные поражения костей по появлению двух или более новых поражений при сцинтиграфии костей ИЛИ
    • Двумерно измеряемое метастатическое поражение мягких тканей, оцениваемое с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ)
• Состояние работоспособности Карновского (KPS): >= 70% в течение 14 дней до начала исследуемого лечения (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = < 1)
• Продолжительность жизни: не менее 6 месяцев
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 2000/мкл
• Нейтрофилы >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 x 10^3/мкл
• Гемоглобин > 9,0 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) >= 40 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
• Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста (WOCBP), должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год; мужчины, получающие ниволумаб и сексуально активные с WOCBP, будут проинструктированы о соблюдении контрацепции в течение 31 недели после последней дозы исследуемого продукта.
• WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или не находится в постменопаузе; менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин; кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
• Отсутствие признаков (в течение 5 лет) предшествующих злокачественных новообразований (за исключением успешно вылеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи)
• Субъект желает и может соблюдать протокол и соглашается вернуться в больницу для последующих посещений и обследования.

• Субъект был полностью проинформирован об исследовании и подписал форму информированного согласия и, при необходимости, разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) на раскрытие личной медицинской информации.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.

Критерий исключения:

• Получал исследуемый терапевтический препарат в течение последних 4 недель до начала исследуемого лечения или должен получить его в течение периода лечения
• Получал дистанционную лучевую терапию в течение последних 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Предыдущая терапия антиандрогенами в течение 4 недель
• Пациенты должны быть исключены, если они ранее получали системное лечение белком 1 против программируемой гибели клеток (PD-1), анти-PD-L1, лигандом 2 против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L2), антицитотоксическим T -антитело к лимфоцитарно-ассоциированному белку 4 (CTLA-4) или любое другое антитело или лекарство, специфически нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек
• Симптоматическое метастатическое заболевание с признаками быстрого прогрессирования по клинической оценке исследователя

• Одновременное использование других противоопухолевых средств или методов лечения, за следующими исключениями:

  • Допускается продолжающееся лечение агонистами или антагонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), деносумабом (пролиа) или бисфосфонатом (например, золедроновой кислотой); продолжающееся лечение должно осуществляться по стабильному графику; однако, если это требуется по медицинским показаниям, допускается изменение дозы, соединения или того и другого.
• Любые методы лечения, включающие серьезную операцию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Симптоматическое узловое заболевание, то есть отек мошонки, полового члена или ног (>= Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], степень 3)
• Пациентов исключают, если у них есть активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы; субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение как минимум 4 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба; также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (например, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, аутоиммунный гепатит, волчанка, целиакия); субъектам разрешено регистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания
• Разрешенные методы лечения включают местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если > 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном) допускается
• Препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Аллергия и побочные реакции на лекарства
• Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Другая первичная опухоль (кроме кастрационно-резистентного рака предстательной железы [CRPC]), включая гематологические злокачественные новообразования, обнаруженные в течение последних 5 лет (за исключением немеланомного рака кожи или поверхностного рака мочевого пузыря низкой степени злокачественности)
• Имеет неизбежную или установленную компрессию спинного мозга на основании клинических данных и/или МРТ

• Любое другое серьезное заболевание или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, может сделать этот протокол необоснованно опасным, включая, но не ограничиваясь:

  • Любая неконтролируемая инфекция
  • Сердечная недостаточность NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) III или IV
  • Болезнь Крона или язвенный колит
  • дисплазия костного мозга
  • Известная аллергия на любое из исследуемых соединений
  • Неуправляемое недержание кала