Biomarkør-drevet terapi med Nivolumab og Ipilimumab til behandling af patienter med metastatisk hormon-resistent prostatacancer, der udtrykker AR-V7 (STARVE-PC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata
• Metastatisk sygdom som defineret af to eller flere knoglemetastaser bekræftet ved knoglescintigrafi eller radiografisk bløddelsmetastase
• Påviselige cirkulerende tumorceller (CTC'er) med påviselig AR-V7-splejsningsvariant ved omvendt transkriptase (RT)-polymerasekædereaktion (PCR)

For anden kohorte (ændringsforslag 1):

Den seneste behandling skal være enzalutamid, og enzalutamid vil blive fortsat i undersøgelsens varighed på trods af progressiv sygdom. Den mindste krævede dosis af Enzalutamid ved optagelse bør ikke være mindre end 80 mg én gang dagligt.

• Kendt kastrationsresistent sygdom, defineret i henhold til Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) kriterier som:

  • Kastrer serum testosteronniveau: =< 50 ng/dL (=< 1,7 nmol/L)
  • Forsøgspersoner, der har svigtet indledende hormonbehandling, enten ved orkiektomi eller ved at bruge en gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonist i kombination med et anti-androgen, skal først udvikle sig gennem antiandrogen-abstinenser, før de er kvalificerede; minimumsperioden for at dokumentere svigt af anti-androgen-tilbagetrækningen vil være fire uger

  • Serum-PSA-progression defineret som to på hinanden følgende stigninger i PSA i forhold til en tidligere referenceværdi inden for 6 måneder efter første undersøgelsesbehandling, hver måling med mindst en uges mellemrum; serum PSA ved screening >= 2 ng/ml ELLER

    • Dokumenterede knoglelæsioner ved fremkomsten af ​​to eller flere nye læsioner ved knoglescintigrafi ELLER
    • Bidimensionelt målbar bløddelsmetastatisk læsion vurderet ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
• Karnofsky præstationsstatus (KPS): >= 70 % inden for 14 dage før start af studiebehandling (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =< 1)
• Forventet levetid: mindst 6 måneder
• Hvidt blodtal (WBC) >= 2000/uL
• Neutrofiler >= 1500/uL
• Blodplader >= 100 x10^3/uL
• Hæmoglobin > 9,0 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året; mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
• WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal; overgangsalderen defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager; desuden skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml
• Ingen tegn (inden for 5 år) for tidligere maligniteter (undtagen vellykket behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden)
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen og indvilliger i at vende tilbage til hospitalet for opfølgende besøg og undersøgelse

• Forsøgspersonen er blevet fuldt informeret om undersøgelsen og har underskrevet den informerede samtykkeformular og, hvor det er relevant, Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) tilladelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger

  • BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget et terapeutisk forsøgslægemiddel inden for de sidste 4 uger før start af undersøgelsesbehandling, eller er planlagt til at modtage et i behandlingsperioden
• Har modtaget ekstern strålebehandling inden for de sidste 4 uger før start af studiebehandling
• Tidligere behandling med antiandrogener inden for 4 uger
• Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har haft systemisk behandling med et anti-programmeret celledødsprotein 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-programmeret celledød 1 ligand 2 (PD-L2), anti-cytotoksisk T -lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) antistof, eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle costimulering eller immun checkpoint pathways
• Symptomatisk metastatisk sygdom med tegn på hurtig progression efter investigators kliniske vurdering

• Samtidig brug af andre anticancermidler eller behandlinger med følgende undtagelser:

  • Løbende behandling med luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) agonister eller antagonister, denosumab (Prolia) eller bisphosphonat (f.eks. zoledronsyre) er tilladt; igangværende behandling bør holdes i en stabil tidsplan; dog, hvis det er medicinsk nødvendigt, er en ændring af dosis, forbindelse eller begge tilladt
• Enhver behandlingsmetode, der involverer større operationer inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Symptomatisk knudesygdom, dvs. ødem i scrotal, penis eller ben (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3)
• Patienter udelukkes, hvis de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser; forsøgspersoner med hjernemetastaser er berettigede, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i mindst 4 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis nivolumab administration; der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før indgivelse af studielægemiddel
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom (f. inflammatorisk tarmsygdom, rheumatoid arthritis, autoimmun hepatitis, lupus, cøliaki); forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Tilladte terapier omfatter topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Lægemidler med disposition for levertoksicitet bør anvendes med forsigtighed til patienter, der behandles med nivolumab-holdigt regime
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
• Allergier og bivirkninger
• Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Anden primær tumor (bortset fra kastrationsresistent prostatacancer [CRPC]) inklusive hæmatologisk malignitet til stede inden for de sidste 5 år (undtagen ikke-melanom hudkræft eller lavgradig overfladisk blærekræft)
• Har forestående eller etableret rygmarvskompression baseret på kliniske fund og/eller MR

• Enhver anden alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, der efter efterforskerens mening ville gøre denne protokol urimelig farlig, herunder, men ikke begrænset til:

  • Enhver ukontrolleret infektion
  • Hjertesvigt NYHA (New York Heart Association) III eller IV
  • Crohns sygdom eller colitis ulcerosa
  • Knoglemarvsdysplasi
  • Kendt allergi over for nogen af ​​de undersøgte forbindelser
  • Uoverskuelig fækal inkontinens