Atezolizumab 联合治疗在 HER2 阳性和 HER2 阴性乳腺癌患者中的安全性和药代动力学
2020年1月31日 更新者：Hoffmann-La Roche
一项 Ib 期开放标签研究，评估 Atezolizumab（抗 PD-L1 抗体）与曲妥珠单抗 Emtansine 或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（含和不含多西紫杉醇）联合治疗 HER2 阳性乳腺癌和 Atezolizumab 的安全性和药代动力学阿霉素和环磷酰胺治疗 HER2 阴性乳腺癌
这是一项 Ib 期、开放标签、两阶段研究，每个阶段有两种活性方案，旨在评估阿特朱单抗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（含和不含多西紫杉醇）或阿特朱单抗和曲妥珠单抗 emtansine 联合治疗的安全性和耐受性人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性转移性乳腺癌 (MBC) 和局部晚期早期乳腺癌 (EBC) 的参与者，以及 HER2 阴性乳腺癌中的阿特珠单抗联合多柔比星和环磷酰胺。
研究概览
地位
完全的
研究类型
介入性
注册 (预期的)
98
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Alabama
-
Birmingham、Alabama、美国、35294-3300
- University of Alabama at Birmingham
-
-
Arkansas
-
Little Rock、Arkansas、美国、72205
- University of Arkansas for Medical Sciences; Winthrop Rockefeller Cancer Institute
-
-
Illinois
-
Joliet、Illinois、美国、60435
- Joliet Oncology Hematology Associates
-
-
Indiana
-
Lafayette、Indiana、美国、47905
- Horizon Oncology Research, Inc.
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Michigan
-
Detroit、Michigan、美国、48201
- Karmanos Cancer Center; Department of Oncology
-
-
Missouri
-
Kansas City、Missouri、美国、64132
- HCA Midwest Division
-
-
New York
-
Bronx、New York、美国、10461
- Montefiore Medical Center, Advanced Women's Health Center, Clinical Trials and Research Unit; Depart
-
-
North Carolina
-
Charlotte、North Carolina、美国、28204
- Levine Cancer Institute
-
Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke Cancer Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45242
- Oncology Hematology Care Inc
-
-
Pennsylvania
-
Bethlehem、Pennsylvania、美国、18015
- St. Luke's University Health Network
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Kimmel Cancer Center Thomas Jefferson University
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
- Magee Womens Hospital
-
-
Tennessee
-
Chattanooga、Tennessee、美国、37404
- Tennessee Oncology - Chattanooga; Tennessee Oncology - East Third Street
-
Germantown、Tennessee、美国、38138
- West Clinic
-
Nashville、Tennessee、美国、37203
- Tennessee Oncology
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- MD Anderson Cancer Center
-
San Antonio、Texas、美国、78229
- Cancer Therapy and Research Center CTRC at UTHSCSA
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 组织学记录的 HER2 阳性和 HER2 阴性（仅 E 组）乳腺癌
- 可测量的转移性乳腺癌（第 1 阶段）或原发肿瘤大小大于 (>) 2 厘米 (cm) 的早期乳腺癌（第 2 阶段）
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 执行状态为 0、1 或 2； 0 或 1（仅群组 E）
- 预期寿命为 12 周或更长时间
- 足够的血液学和终末器官功能
- 左心室射血分数大于等于（>=）50%（%）； >=55%（仅队列 E）
排除标准：
- 已知的中枢神经系统 (CNS) 疾病，已治疗的无症状 CNS 转移除外
- 软脑膜病
- 怀孕或哺乳
- 自身免疫病史
- 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性
- 活动性乙型肝炎或丙型肝炎
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：队列 1A：Atezolizumab/Trastuzumab/Pertuzumab
参与者将每 3 周接受一次 atezolizumab 联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
帕妥珠单抗 840 mg 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予 420 mg。
其他名称：
曲妥珠单抗 8 毫克/千克 (mg/kg) 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注 6 mg/kg。
其他名称：
|
|
实验性的：队列 1B：Atezolizumab/Trastuzumab emtansine 3.6 mg
参与者将每 3 周接受一次 atezolizumab 联合曲妥珠单抗 emtansine (3.6 mg/kg)。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予曲妥珠单抗 emtansine 3.6 mg/kg。
曲妥珠单抗 emtansine 可能会出现剂量递减，从每 21 天周期第 1 天的 3.6 mg/kg 全曲妥珠单抗 emtansine 剂量可能降至 3.0 mg/kg（队列 1C）或 2.4 mg/kg 每 3 周一次（队列 1D） ).
其他名称：
|
|
实验性的：队列 1C：Atezolizumab/Trastuzumab emtansine 3.0 mg
参与者将每 3 周接受一次 atezolimumab 联合 trastzumab emtansine (3.0 mg/kg)。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予曲妥珠单抗 emtansine 3.6 mg/kg。
曲妥珠单抗 emtansine 可能会出现剂量递减，从每 21 天周期第 1 天的 3.6 mg/kg 全曲妥珠单抗 emtansine 剂量可能降至 3.0 mg/kg（队列 1C）或 2.4 mg/kg 每 3 周一次（队列 1D） ).
其他名称：
|
|
实验性的：队列 1D：Atezolizumab/Trastuzumab emtansine 2.4 mg
参与者将每 3 周接受一次 atezolimumab 联合 trastzumab emtansine (2.4 mg/kg)。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予曲妥珠单抗 emtansine 3.6 mg/kg。
曲妥珠单抗 emtansine 可能会出现剂量递减，从每 21 天周期第 1 天的 3.6 mg/kg 全曲妥珠单抗 emtansine 剂量可能降至 3.0 mg/kg（队列 1C）或 2.4 mg/kg 每 3 周一次（队列 1D） ).
其他名称：
|
|
实验性的：队列 1E：Atezolizumab/多柔比星/环磷酰胺
患有 HER2 阴性乳腺癌的参与者将接受 atezolizumab（每 2 周一次）联合多柔比星（每 2 周一次）和环磷酰胺治疗四个周期。
在完成 atezolizumab/多柔比星/环磷酰胺组合的四个周期后，atezolizumab 将继续作为单药使用，剂量为每 3 周 1200 mg。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
阿霉素将每 2 周以 60 mg/m^2 的剂量给药，在 3 至 5 分钟内静脉推注或在 15 至 30 分钟内输注。
根据当地政策，环磷酰胺将在每个 21 天周期的第 1 天以 600 mg/m^2 的剂量在 3 至 5 分钟内静脉推注或输注。
|
|
实验性的：队列 1F：Atezolizumab/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/多西紫杉醇
参与者将每 3 周接受一次 atezolizumab 联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西紫杉醇。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
帕妥珠单抗 840 mg 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予 420 mg。
其他名称：
曲妥珠单抗 8 毫克/千克 (mg/kg) 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注 6 mg/kg。
其他名称：
多西紫杉醇 75 mg/m^2 在第 1 天每 21 天通过静脉输注给药，共 6 个周期。
|
|
实验性的：队列 2A：Atezolizumab/Trastuzumab/Pertuzumab
参与者将每 3 周接受一次 atezolizumab 联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，持续 2 个周期，然后每 3 周接受一次多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，持续 6 个周期。
乳房手术将在新辅助治疗后 6 周内进行。
手术完成后，参与者将每 3 周接受 12 个周期的单药曲妥珠单抗。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
帕妥珠单抗 840 mg 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予 420 mg。
其他名称：
曲妥珠单抗 8 毫克/千克 (mg/kg) 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注 6 mg/kg。
其他名称：
多西紫杉醇 75 mg/m^2 在第 1 天每 21 天通过静脉输注给药，共 6 个周期。
卡铂将在每 21 天的第 1 天通过静脉输注以 6 毫克每毫升*分钟（mg/mL*分钟）的初始目标曲线下面积（AUC）给药，持续 6 个周期。
|
|
实验性的：队列 2B：Atezolizumab/Trastuzumab emtansine
参与者将每 3 周接受一次 atezolizumab 联合曲妥珠单抗 emtansine，持续 2 个周期，然后每 3 周接受一次多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，持续 6 个周期。
乳房手术将在新辅助治疗后 6 周内进行。
手术完成后，参与者将每 3 周接受 12 个周期的单药曲妥珠单抗。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
帕妥珠单抗 840 mg 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予 420 mg。
其他名称：
曲妥珠单抗 8 毫克/千克 (mg/kg) 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注 6 mg/kg。
其他名称：
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予曲妥珠单抗 emtansine 3.6 mg/kg。
曲妥珠单抗 emtansine 可能会出现剂量递减，从每 21 天周期第 1 天的 3.6 mg/kg 全曲妥珠单抗 emtansine 剂量可能降至 3.0 mg/kg（队列 1C）或 2.4 mg/kg 每 3 周一次（队列 1D） ).
其他名称：
多西紫杉醇 75 mg/m^2 在第 1 天每 21 天通过静脉输注给药，共 6 个周期。
卡铂将在每 21 天的第 1 天通过静脉输注以 6 毫克每毫升*分钟（mg/mL*分钟）的初始目标曲线下面积（AUC）给药，持续 6 个周期。
|
|
实验性的：队列 2C：安全扩展
既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷化疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌/不可切除的局部晚期乳腺癌参与者将接受 atezolizumab 联合曲妥珠单抗 emtansine，剂量从第 1 阶段开始确定，每 3 周一次，直至疾病进展，缺乏临床好处，或不可接受的毒性。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予曲妥珠单抗 emtansine 3.6 mg/kg。
曲妥珠单抗 emtansine 可能会出现剂量递减，从每 21 天周期第 1 天的 3.6 mg/kg 全曲妥珠单抗 emtansine 剂量可能降至 3.0 mg/kg（队列 1C）或 2.4 mg/kg 每 3 周一次（队列 1D） ).
其他名称：
|
|
实验性的：队列 2D：安全扩展
最近在含 HP 方案中进展的 HER2 阳性转移性乳腺癌的参与者将每 3 周接受一次阿替木单抗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，直到疾病进展、缺乏临床益处或不可接受的毒性。
|
在每 21 天周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注给予 Atezolizumab 1200 毫克 (mg) 或 840 mg（仅限队列 1E）固定剂量。
其他名称：
帕妥珠单抗 840 mg 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给予 420 mg。
其他名称：
曲妥珠单抗 8 毫克/千克 (mg/kg) 负荷剂量，然后在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注 6 mg/kg。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
|
具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者百分比 - 队列 1A、1B、1C、1D、1F
大体时间：截至第 21 天的基线
|
截至第 21 天的基线
|
|
DLT 参与者的百分比 - 队列 1E
大体时间：截至第 28 天的基线
|
截至第 28 天的基线
|
|
根据美国国家癌症研究所 AE 通用术语标准 4.0 版 (NCI CTCAE V4.0)，发生不良事件 (AE) 的参与者百分比
大体时间：长达大约 3 年的基线
|
长达大约 3 年的基线
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Atezolizumab 的最大血清浓度 (Cmax)
大体时间：队列 1A、1B、1C、1D、E1、1F、2A、2B、2C、2D：输注前（第 0 小时），第 1 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天 atezolimumab 输注结束后 30 分钟，直至大约 3 年（措施描述中提供了详细的时间框架）
|
队列 1A、1B、1C、1D、E1、1F、2A、2B、2C、2D：第 1 周期输注结束后 30 分钟（周期长度 = 21 天）；在第 1、2、3 周期（队列 1E 除外）、4、8 的第 1 天输注前（第 0 小时），每 8 个周期的第 1 天，直到研究治疗/提前停药，治疗完成/停药后 120 天（最多到大约 3 年）
|
队列 1A、1B、1C、1D、E1、1F、2A、2B、2C、2D：输注前（第 0 小时），第 1 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天 atezolimumab 输注结束后 30 分钟，直至大约 3 年（措施描述中提供了详细的时间框架）
|
|
Atezolizumab 的最低血清浓度 (Cmin)
大体时间：第 1、2、3 周期（队列 1E 除外）、4、8（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（第 0 小时），每 8 个周期的第 1 天，直到研究治疗/提前停药，120 天治疗完成/停止后（最长约 3 年）
|
第 1、2、3 周期（队列 1E 除外）、4、8（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（第 0 小时），每 8 个周期的第 1 天，直到研究治疗/提前停药，120 天治疗完成/停止后（最长约 3 年）
|
|
|
曲妥珠单抗的 Cmin
大体时间：队列 1A、1F、2A、2D：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多约3年）
|
队列 1A、1F、2A、2D：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多约3年）
|
|
|
曲妥珠单抗 Emtansine 的 Cmin
大体时间：队列 1B、1C、1D、2B、2C：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（第 0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多到大约 3 年）
|
队列 1B、1C、1D、2B、2C：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（第 0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多到大约 3 年）
|
|
|
帕妥珠单抗的 Cmin
大体时间：队列 1A、1F、2A、2D：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多约3年）
|
队列 1A、1F、2A、2D：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多约3年）
|
|
|
阿霉素的Cmin
大体时间：队列 1E：阿霉素输注结束时，第 1 周期和第 4 周期第 1 天阿霉素输注后 4 小时和 8 小时（周期长度 = 21 天）
|
队列 1E：阿霉素输注结束时，第 1 周期和第 4 周期第 1 天阿霉素输注后 4 小时和 8 小时（周期长度 = 21 天）
|
|
|
环磷酰胺的Cmin
大体时间：队列 1E：第 1 周期和第 4 周期第 1 天环磷酰胺输注结束时（周期长度 = 21 天），第 1 周期第 1 天环磷酰胺输注后 4 小时和 8 小时
|
队列 1E：第 1 周期和第 4 周期第 1 天环磷酰胺输注结束时（周期长度 = 21 天），第 1 周期第 1 天环磷酰胺输注后 4 小时和 8 小时
|
|
|
对 Atezolimumab 有抗治疗抗体 (ATA) 反应的参与者百分比
大体时间：第 1、2、3 周期（队列 1E 除外）、4、8（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（第 0 小时），每 8 个周期的第 1 天，直到研究治疗/提前停药，120 天治疗完成/停止后（最长约 3 年）
|
第 1、2、3 周期（队列 1E 除外）、4、8（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（第 0 小时），每 8 个周期的第 1 天，直到研究治疗/提前停药，120 天治疗完成/停止后（最长约 3 年）
|
|
|
对曲妥珠单抗产生抗治疗抗体 (ATA) 反应的参与者百分比
大体时间：队列 1A、1F、2A、2D：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多约3年）
|
队列 1A、1F、2A、2D：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多约3年）
|
|
|
对曲妥珠单抗 Emtansine 产生抗治疗抗体 (ATA) 反应的参与者百分比
大体时间：队列 1B、1C、1D、2B、2C：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（第 0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多到大约 3 年）
|
队列 1B、1C、1D、2B、2C：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（第 0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多到大约 3 年）
|
|
|
对帕妥珠单抗有抗治疗抗体 (ATA) 反应的参与者百分比
大体时间：队列 1A、1F、2A、2D：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多约3年）
|
队列 1A、1F、2A、2D：第 1、3 周期（周期长度 = 21 天）第 1 天的输注前（0 小时），研究治疗/提前停药时，治疗完成或停药后 120 天（最多约3年）
|
|
|
收到的治疗周期数
大体时间：长达大约 3 年的基线
|
长达大约 3 年的基线
|
|
|
不同剂量强度的参与者百分比
大体时间：长达大约 3 年的基线
|
长达大约 3 年的基线
|
|
|
阿霉素的血浆浓度
大体时间：队列 1E：第 1 周期和第 4 天阿霉素输注结束后 4 小时和 8 小时（周期长度 = 21 天）
|
队列 1E：第 1 周期和第 4 天阿霉素输注结束后 4 小时和 8 小时（周期长度 = 21 天）
|
|
|
环磷酰胺的血浆浓度
大体时间：队列 1E：第 1 周期和第 4 周期第 1 天环磷酰胺输注结束时（周期长度 = 21 天），第 1 周期环磷酰胺输注后 4 小时和 8 小时
|
队列 1E：第 1 周期和第 4 周期第 1 天环磷酰胺输注结束时（周期长度 = 21 天），第 1 周期环磷酰胺输注后 4 小时和 8 小时
|
|
|
4-羟基环磷酰胺的血浆浓度
大体时间：队列 1E：第 1 周期和第 4 周期第 1 天环磷酰胺输注结束时（周期长度 = 21 天），第 1 周期环磷酰胺输注后 4 小时和 8 小时
|
队列 1E：第 1 周期和第 4 周期第 1 天环磷酰胺输注结束时（周期长度 = 21 天），第 1 周期环磷酰胺输注后 4 小时和 8 小时
|
|
|
多西紫杉醇的血浆浓度
大体时间：队列 1F：多西紫杉醇输注结束时，第 1 周期和第 3 天多西紫杉醇输注后 4 小时和 8 小时（周期长度 = 21 天）
|
队列 1F：多西紫杉醇输注结束时，第 1 周期和第 3 天多西紫杉醇输注后 4 小时和 8 小时（周期长度 = 21 天）
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年12月31日
初级完成 (实际的)
2019年11月13日
研究完成 (实际的)
2019年11月13日
研究注册日期
首次提交
2015年11月12日
首先提交符合 QC 标准的
2015年11月13日
首次发布 (估计)
2015年11月16日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年2月5日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年1月31日
最后验证
2020年1月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.