CDK4/6 抑制剂 Ribociclib 在放疗后的 I/II 期研究

纳入标准：

• 年龄

  • 对于诊断为 DIPG 的患者，患者在进入研究时必须≥ 12 个月且≤ 30 岁。
  • 对于诊断为 HGG 的患者，患者在进入研究时必须≥ 12 个月大且≤ 21 岁。

• RB状态

  • 诊断性立体定向活检：诊断为 DIPG 的患者可以选择在开始放射治疗之前进行立体定向活检。
  • 在进行放射治疗之前，与活检相关的毒性必须得到解决。
  • Rb 筛查适用于所有具有可用组织的患者，但诊断为 DIPG 和双丘脑肿瘤的患者除外。
  • 如果切除发生在外部机构，除了 Rb 检测外，还必须在 CCHMC 完成资格和治疗 MRI 评估。

• 瘤

  • 弥漫性桥脑固有神经胶质瘤 (DIPG) 新诊断为弥漫性桥脑固有神经胶质瘤 (DIPG) 的患者，在神经影像学上被定义为具有脑桥震中和脑桥弥漫性固有受累的肿瘤，无需组织学确认即可符合条件。
  • 不符合这些标准或不被认为是典型的固有脑桥神经胶质瘤的脑干肿瘤患者只有在肿瘤被活检并证明具有 + RB 并且根据 2016 年世界卫生组织肿瘤分类如下时才有资格中枢神经系统：间变性星形细胞瘤（IDH 突变体、IDH 野生型或 NOS）、胶质母细胞瘤（IDH 突变体、IDH 野生型或 NOS）、弥漫性中线胶质瘤、H3 K27M 突变体或 H3 K27M 阴性、弥漫性星形细胞瘤（IDH 突变体、IDH 野生型或 NOS）没有）。
  • 注意：伴有或不伴有间变的幼年毛细胞星形细胞瘤、毛细胞样星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、神经节胶质瘤或其他无间变的混合性神经胶质瘤患者不符合条件。
  • 弥漫性脑干胶质瘤 (DIPG) 患者无需可用的肿瘤组织来确认 RB 蛋白状态即可入组。
  • 双丘脑肿瘤，活组织检查并注意到具有完整的 RB。 未进行活检的双丘脑肿瘤将有资格加入 DIPG/双丘脑非活检组。
  • 高级别胶质瘤 (HGG)
  • 根据 2016 年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类，患者必须经过组织学验证：间变性星形细胞瘤（IDH 突变体、IDH 野生型或 NOS）、多形性胶质母细胞瘤（IDH 突变体、IDH 野生型或 NOS）、弥漫性星形细胞瘤（IDH 突变体、IDH 野生型或 NOS）
  • 免疫组化显示 AND RB 阳性。
  • 患有原发性脊髓肿瘤的患者符合条件。 患有大脑内多病灶疾病的患者符合条件。
  • 诊断为少突胶质细胞瘤或少突星形细胞瘤的患者不符合条件。

• 绩效状态

  • 对于>16 岁的患者，Karnofsky > 50 % 或对于<16 岁的患者，Lansky > 50。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

• 事先治疗

  • 除了手术、放疗和/或类固醇以外，患者之前必须没有接受过任何治疗。

• 放射治疗要求

  • 诊断为 DIPG 的患者：在当前标准剂量 (54 Gy) 的 10% 以内的放射治疗剂量的任何差异将与发起人-研究者讨论，以在研究登记前确认资格
  • 被诊断患有 HGG 的患者：放射治疗剂量在当前标准剂量 (59.4 Gy) 的 10% 以内的任何差异都将与申办者-研究者讨论，以在研究登记之前确认资格。
  • 诊断为原发性脊柱肿瘤的患者在当前标准剂量 (54 Gy) 的 10% 以内的任何放射治疗剂量差异都将与申办者-研究者讨论，以在研究登记之前确认资格。
  • 放射治疗的时间 - 放射治疗必须在放射诊断或最终手术日期后 30 天内开始，以较晚的日期为准。

• 器官功能

  • 患者必须在研究登记后 7 天内记录到正常的器官和骨髓功能，定义如下：
  • 中性粒细胞绝对计数≥1000mm3
  • 血小板 ≥ 75,000/mm3（不支持 7 天）
  • 血红蛋白 ≥ 9g/dl（无支持）7 天
  • 总胆红素≤年龄正常上限 (ULN) 的 3 倍
  • ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 适用年龄
  • 白蛋白 ≥ 2 克/分升
  • 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70mL/min/1.73m2 或基于年龄/性别的血清肌酐。
• 妊娠状态 有生育能力的女性患者，不得怀孕或哺乳。 有生育能力的女性患者必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。
• 怀孕预防 生育或可能成为孩子父亲的患者必须在整个研究期间以及停止治疗后的 21 天内使用高效避孕方法服用药物
• 有婴儿的女性患者必须同意在本研究期间不母乳喂养婴儿。
• 知情同意 必须获得根据机构指南签署的知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。

排除标准：

• 并发疾病 患有任何临床上显着的无关系统性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力或可能会干扰研究程序或结果。
• 无法参与无法返回进行随访或无法获得评估治疗毒性所需的后续研究的患者。
• 在放射治疗期间接受过放射增敏剂或任何其他辅助治疗。
• 患有脊柱播散性疾病的患者不符合条件，如果治疗医师怀疑播散性疾病，则必须在入组前进行脊柱 MRI 检查。
• 癫痫发作 目前正在接受酶诱导抗癫痫药物的患者，这些药物是已知的强诱导剂或 CYP3A4/5 (EIAED) 抑制剂。 有癫痫病史并维持服用非 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂的抗癫痫药物的患者符合条件。
• 患者已知对 Ribociclib 或其任何赋形剂过敏。

• 具有临床意义的活动性心脏病、不受控制的心脏病和/或心功能障碍史，包括以下任何一项

  • 筛选前 12 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
  • 有记录的心肌病
  • 筛选时通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定患者的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 筛选后 12 个月内有任何心律失常史，例如室性、室上性、结性心律失常或传导异常
  • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：
  • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史。
  • 伴随使用已知有延长 QT 间期风险和/或已知会引起尖端扭转型室性心动过速的药物（在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天内）或用安全的替代药物替代
  • 高血压定义如下：
  • 2-17 岁的患者在入组时的血压必须≤年龄、身高和性别的第 95 个百分位数。
  • ≥ 18 岁的患者在入组时的收缩压必须 > 160 或舒张压 < 90 mm Hg
  • 注意：如果入组前的 BP 读数高于年龄、身高和性别的第 95 个百分位，则在患者入组前将重新检查并记录为 ≤ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位。
• 无法确定 ECG 上的 QTcF 间期（即 不可读或不可解释）或 QTcF > 450 毫秒（使用 Fridericia 校正）。 全部由筛选心电图确定（使用一式三份心电图的平均 QTcF）

• 患者目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究药物 Ribociclib 前 7 天停药：

  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子
  • 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢的药物
  • 具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物
  • 草药制剂/药物，膳食补充剂。
• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素治疗
• 患者有不遵守医疗方案的病史。
• 已知需要在首次服用 Ribociclib 后 14 天内进行大手术。 胃造口术、插入 G 管、脑室腹膜分流术、内窥镜脑室造瘘术和中心静脉通路不被视为大手术。