A ribociklib, egy CDK4/6-inhibitor I/II. fázisú vizsgálata sugárterápia után

Bevételi kritériumok:

• Kor

  • A betegeknek ≥ 12 hónaposnak és ≤ 30 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való belépés időpontjában a DIPG-vel diagnosztizált betegek esetében.
  • A betegeknek ≥ 12 hónaposnak és ≤ 21 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való belépés időpontjában a HGG-vel diagnosztizált betegek esetében.

• RB állapot

  • Diagnosztikai sztereotaxiás biopszia: A DIPG-vel diagnosztizált betegek dönthetnek úgy, hogy a sugárterápia megkezdése előtt sztereotaxiás biopsziát végeznek.
  • A biopsziával kapcsolatos toxicitásoknak a sugárterápia megkezdése előtt meg kell szűnniük.
  • Az Rb-szűrés minden rendelkezésre álló szövettel rendelkező betegre vonatkozik, kivéve azokat a betegeket, akiknél DIPG-vel és bi-thalamus tumorral diagnosztizáltak.
  • Ha a reszekcióra külső intézményben került sor, a CCHMC-ben az Rb-teszt mellett a jogosultság és a kezelés MRI értékelését is el kell végezni.

• Tumor

  • Diffúz Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) Azok a betegek, akiknek újonnan diagnosztizált diffúz intrinsic pontine gliomája (DIPG) van, amelyet a neuroimaging a híd epicentrumával és a híd diffúz intrinsic érintettségével rendelkező daganatokként határoz meg, szövettani megerősítés nélkül alkalmasak.
  • Azok az agytörzsi daganatos betegek, akik nem felelnek meg ezeknek a kritériumoknak, vagy nem tekinthetők tipikus intrinsic pontine gliomának, csak akkor jogosultak, ha a daganatokról biopsziát vettek, és kimutatták, hogy + RB-vel rendelkeznek, és az Egészségügyi Világszervezet 2016-os daganatok osztályozása szerint a következők. központi idegrendszer: anaplasztikus asztrocitóma (IDH mutáns, IDH vad típusú vagy NOS), glioblasztóma (IDH mutáns, IDH vadtípus vagy NOS), diffúz középvonali glióma, H3 K27M mutáns vagy H3 K27M negatív, diffúz asztrocitóma (IDH mutáns, IDH vad típusú ill. NOS).
  • Megjegyzés: Juvenilis pilocytás asztrocitómában, pilomyxoid asztrocitómában, pleomorf xanthoastrocytomában anaplasiával vagy anélkül, gangliogliómában vagy más vegyes gliomában anaplasia nélkül nem jogosultak.
  • Diffúz intrinsic agytörzsi gliomában (DIPG) szenvedő betegek besorolhatók anélkül, hogy rendelkezésre álló daganatszövetre lenne szükségük az RB fehérje állapotának megerősítéséhez.
  • Bi-thalamus tumorok, biopsziával és ép RB-vel. A biopsziával nem vett bi-thalamus tumorok jogosultak a DIPG/bi-thalamus nem biopsziás karba való felvételre.
  • Kiváló minőségű glioma (HGG)
  • A betegeknek szövettanilag igazolniuk kell a következőket az Egészségügyi Világszervezet központi idegrendszeri daganatainak 2016-os osztályozása szerint: anaplasztikus asztrocitóma (IDH mutáns, IDH vadtípus vagy NOS), glioblastoma multiforme (IDH mutáns, IDH vadtípus vagy NOS), diffúz asztrocitóma (IDH mutáns, IDH vadtípus vagy NOS)
  • ÉS RB pozitív az immunhisztokémián.
  • Elsődleges gerincvelődaganatban szenvedő betegek jogosultak. Azok a betegek, akiknek több gócú agyi betegségük van, jogosultak erre.
  • Azok a betegek, akiknél oligodendroglioma vagy oligoastrocytoma diagnosztizáltak, nem jogosultak.

• Teljesítmény állapota

  • Karnofsky > 50% 16 évesnél idősebb betegeknél vagy Lansky > 50 16 évnél fiatalabb betegeknél. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• Előzetes terápia

  • A betegek műtéten, sugárzáson és/vagy szteroidon kívül semmilyen előzetes kezelésben nem részesültek.

• A sugárterápia követelményei

  • DIPG-vel diagnosztizált betegek: a sugárterápiás dózisban az aktuális standard dózis (54 Gy) 10%-án belüli eltéréseket a szponzor-vizsgálóval megvitatják a vizsgálatba való belépés előtt a jogosultság megerősítése érdekében.
  • HGG-vel diagnosztizált betegek: a sugárterápiás dózisban az aktuális standard dózis (59,4 Gy) 10%-án belüli eltéréseket a szponzor-vizsgálóval megvitatják a vizsgálatba való belépés előtt a jogosultság megerősítése érdekében.
  • Az elsődleges gerincdaganattal diagnosztizált betegeknél a sugárterápia dózisának az aktuális standard dózis (54 Gy) 10%-án belüli eltéréseit a szponzor-vizsgálóval megvitatják a vizsgálatba való belépés előtt a jogosultság megerősítése érdekében.
  • A sugárkezelés időzítése – a sugárterápiát legkésőbb 30 nappal a radiográfiai diagnózis vagy a végleges műtét időpontja után kell elkezdeni, attól függően, hogy melyik a későbbi időpont.

• Szervfunkció

  • A vizsgálatba való felvételt követő 7 napon belül dokumentálni kell a betegek normális szerv- és csontvelőfunkcióját, az alábbiak szerint:
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000 mm3
  • Vérlemezkék ≥ 75 000/mm3 (7 napig nem támogatott)
  • Hemoglobin ≥ 9g/dl (nem támogatott) 7 napig
  • Az összbilirubin ≤ a normál felső határ (ULN) háromszorosa az életkor szerint
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN az életkor szerint
  • Albumin ≥ 2 g/dl
  • Kreatinin clearance vagy radioizotóp GFR ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 vagy szérum kreatinin az életkor/nem alapján.
• Terhesség állapota Fogamzóképes nőbetegek nem lehetnek terhesek és nem szoptathatnak. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- vagy vizelet-terhességi teszttel kell rendelkezniük.
• Terhességmegelőzés A fogamzóképes vagy szülőképes betegeknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a gyógyszer szedése alatt és a kezelés befejezése után 21 napig
• A csecsemőt nevelő nőbetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt nem szoptatják csecsemőjüket.
• Tájékozott beleegyezés Az intézményi irányelvek szerint aláírt, tájékozott hozzájárulást kell beszerezni. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű betegségek Bármilyen klinikailag nem összefüggő szisztémás betegségben szenvedő betegek (súlyos fertőzések vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkció), amely veszélyezteti a beteg protokollterápiás kezelési képességét, vagy valószínűleg megzavarná a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket.
• A részvétel képtelensége Azok a betegek, akik nem tudnak visszatérni utóellenőrzésre vagy a terápia toxicitásának értékeléséhez szükséges nyomon követési vizsgálatok elvégzésére.
• A sugárterápia során sugárérzékenyítőt vagy bármilyen további adjuváns kezelést kapott.
• A gerincoszlopon disszeminált betegségben szenvedő betegek nem jogosultak, és a gerinc MRI-jét a felvétel előtt el kell végezni, ha a kezelőorvos disszeminált betegségre gyanakszik.
• Görcsrohamok Olyan betegek, akik jelenleg enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket kapnak, amelyek ismerten erős CYP3A4/5 induktorok vagy inhibitorok (EIAED). Azok a betegek, akiknek anamnézisében görcsrohamok szerepeltek, és olyan epilepszia elleni gyógyszert szedtek, amely nem erős CYP3A4/5 induktor vagy inhibitor.
• A beteg ismerten túlérzékeny a Ribociclibre vagy bármely segédanyagára.

• Klinikailag jelentős aktív szívbetegség, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy a kórtörténetben szereplő szívműködési zavar, beleértve a következők bármelyikét

  • A szűrést megelőző 12 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás anamnézisében
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Dokumentált kardiomiopátia
  • A beteg bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 50 % a szűréskor többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározott módon.
  • Bármilyen szívritmuszavar anamnézisében, például kamrai, szupraventrikuláris, csomóponti aritmiák vagy vezetési rendellenességek a szűrést követő 12 hónapon belül
  • Hosszú QT-szindróma vagy a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
  • A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia.
  • Olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyet nem lehet abbahagyni (5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt), vagy nem helyettesíthetők biztonságos alternatív gyógyszerrel
  • Az alábbiakban meghatározott hipertónia:
  • A 2-17 éves betegek vérnyomásának ≤ 95 százalékosnak kell lennie az életkor, magasság és nem szerint a felvétel időpontjában.
  • A 18 évesnél idősebb betegek szisztolés vérnyomásának > 160 vagy diasztolés < 90 Hgmm-nek kell lennie a felvétel időpontjában
  • Megjegyzés: Ha a beiratkozás előtti vérnyomásérték meghaladja a 95. percentilis kort, magasságot és nemet, akkor azt a beteg felvétele előtt újra ellenőrizni kell, és dokumentálni kell, hogy az életkor, magasság és nem ≤ 95. percentilis legyen.
• Képtelenség meghatározni a QTcF intervallumot az EKG-n (pl. olvashatatlan vagy nem értelmezhető) vagy QTcF > 450 msec (Fridericia korrekciójával). Mindezt EKG-szűréssel határozták meg (háromszori EKG-k átlagos QTcF-értékét használva)

• A beteg jelenleg a következő gyógyszerek bármelyikét kapja, és a Ribociclib vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 nappal nem lehet abbahagyni:

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pomelót, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
  • Olyan gyógyszerek, amelyek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
  • Olyan gyógyszerek, amelyek ismert kockázatot jelentenek a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointes kiváltására
  • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők.
• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumadin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett
• A páciens anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet.
• A Ribociclib első adagját követő 14 napon belül jelentős műtét szükséges. A gasztrosztómia, a G-szonda behelyezése, a ventriculo-peritonealis shunt, az endoszkópos ventriculostomia és a centrális vénás hozzáférés NEM számít nagyobb műtétnek.