Vaiheen I/II tutkimus ribosiclibistä, CDK4/6-estäjistä, sädehoidon jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä

  • Potilaiden on oltava ≥ 12 kuukauden ikäisiä ja ≤ 30-vuotiaita tutkimukseen tulohetkellä potilailla, joilla on diagnosoitu DIPG.
  • Potilaiden tulee olla ≥ 12 kuukauden ikäisiä ja ≤ 21-vuotiaita tutkimukseen tulohetkellä potilailla, joilla on diagnosoitu HGG.

• RB tila

  • Diagnostinen stereotaktinen biopsia: Potilaat, joilla on diagnosoitu DIPG, voivat halutessaan ottaa stereotaktisen biopsian ennen sädehoidon aloittamista.
  • Biopsiaan liittyvien toksisuuksien on oltava hävinneet ennen sädehoidon aloittamista.
  • Rb-seulonta koskee kaikkia potilaita, joilla on saatavilla kudosta, paitsi potilaita, joilla on diagnosoitu DIPG ja bitalamuksen kasvaimet.
  • Jos resektio tehtiin ulkopuolisessa laitoksessa, kelpoisuus- ja hoito-MRI-arvioinnit on suoritettava Rb-testauksen lisäksi CCHMC:ssä.

• Kasvain

  • Diffuse Intrinsic Pontine Gliooma (DIPG) Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG), jotka on määritelty neurokuvauksessa kasvaimina, joilla on pisteen episentrumi ja diffuusi sisäinen osallistuminen potilaan, ovat kelvollisia ilman histologista vahvistusta.
  • Potilaat, joilla on aivorungon kasvaimia, jotka eivät täytä näitä kriteerejä tai joita ei pidetä tyypillisinä luontaisina pontiiniglioomina, ovat kelvollisia vain, jos kasvaimista on otettu biopsia ja niiden on osoitettu olevan + RB ja ne ovat seuraavat Maailman terveysjärjestön vuonna 2016 antaman kasvainten luokituksen mukaan. keskushermosto: anaplastinen astrosytooma (IDH-mutantti, IDH-villityyppi tai NOS), glioblastooma (IDH-mutantti, IDH-villityyppi tai NOS), diffuusi keskilinjan gliooma, H3 K27M-mutantti tai H3 K27M-negatiivinen, diffuusi astrosytooma (IDH-mutantti, IDH-villityyppi tai NOS).
  • Huomautus: Potilaat, joilla on juveniili pilosyyttinen astrosytooma, pilomyksoidinen astrosytooma, pleomorfinen ksantoastrosytooma anaplasian kanssa tai ilman, ganglioglioomat tai muut sekaglioomit, joissa ei ole anaplasiaa, eivät ole kelvollisia.
  • Potilaat, joilla on diffuusi sisäinen aivorungon gliooma (DIPG), voidaan ottaa mukaan ilman saatavilla olevaa kasvainkudosta RB-proteiinin tilan vahvistamiseksi.
  • Bi-talamuksen kasvaimet, biopsia ja todettiin olevan ehjä RB. Bi-talamuksen kasvaimet, joista ei ole otettu biopsiaa, voidaan rekisteröidä DIPG/bitalamuksen ei-biopsia-haaraan.
  • Korkealaatuinen glioma (HGG)
  • Potilailla on täytynyt olla histologisesti varmennettu seuraavat seikat Maailman terveysjärjestön vuoden 2016 keskushermoston kasvainten luokituksen mukaan: anaplastinen astrosytooma (IDH-mutantti, IDH-villityyppi tai NOS), glioblastooma multiforme (IDH-mutantti, IDH-villityyppi tai NOS), diffuusi astrosytooma (IDH-mutantti, IDH-villityyppi tai NOS)
  • JA RB-positiivinen havaittu immunohistokemiassa.
  • Potilaat, joilla on primaarinen selkäytimen kasvain, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on multifokaalinen aivosairaus, ovat kelvollisia.
  • Potilaat, joilla on diagnosoitu oligodendrogliooma tai oligoastrosytooma, eivät ole kelvollisia.

• Suorituskyvyn tila

  • Karnofsky > 50 % yli 16-vuotiailla potilailla tai Lansky > 50 alle 16-vuotiailla potilailla. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa.

• Aikaisempi terapia

  • Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet muuta hoitoa kuin leikkausta, sädehoitoa ja/tai steroideja.

• Sädehoidon vaatimukset

  • Potilaat, joilla on diagnosoitu DIPG: kaikista sädehoitoannoksen vaihteluista 10 %:n sisällä nykyisestä vakioannoksesta (54 Gy) keskustellaan sponsori-tutkijan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi ennen tutkimukseen ilmoittautumista
  • Potilaat, joilla on diagnosoitu HGG: kaikista sädehoitoannoksen vaihteluista, jotka ovat 10 %:n sisällä nykyisestä vakioannoksesta (59,4 Gy), keskustellaan sponsori-tutkijan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  • Potilaiden, joilla on primaarinen selkärangan kasvain, kaikista sädehoitoannoksen vaihteluista, jotka ovat 10 %:n sisällä nykyisestä vakioannoksesta (54 Gy), keskustellaan sponsori-tutkijan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  • Säteilyn ajoitus - sädehoito on aloitettava viimeistään 30 päivän kuluttua röntgendiagnoosin tai lopullisen leikkauksen päivämäärästä sen mukaan, kumpi on myöhempi.

• Elintoiminto

  • Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta dokumentoituna 7 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, kuten alla on määritelty:
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000 mm3
  • Verihiutaleet ≥ 75 000/mm3 (ei tuettua 7 päivää)
  • Hemoglobiini ≥ 9g/dl (ei tuettua) 7 päivän ajan
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN iän mukaan
  • Albumiini ≥ 2 g/dl
  • Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 tai seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella.
• Raskaus Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat eivät saa olla raskaana tai imettää. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti.
• Raskauden ehkäisy Potilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan lääkkeen käytön aikana ja 21 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen
• Naispotilaiden, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä lapsiaan tämän tutkimuksen aikana.
• Tietoinen suostumus Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava laitoksen ohjeiden mukaisesti. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikaiset sairaudet Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), joka vaarantaisi potilaan kyvyn sietää protokollahoitoa tai todennäköisesti häiritsee tutkimusmenetelmiä tai tuloksia.
• Kyvyttömyys osallistua Potilaat, jotka eivät voi palata seurantakäynneille tai saada seurantatutkimuksia, joita tarvitaan hoidon toksisuuden arvioimiseksi.
• Sai sädehoidon aikana säteilyherkistettä tai muuta adjuvanttihoitoa.
• Potilaat, joilla on disseminoitunut selkärangan sairaus, eivät ole kelvollisia, ja selkärangan magneettikuvaus on tehtävä ennen ilmoittautumista, jos hoitava lääkäri epäilee leviävää sairautta.
• Kouristukset Potilaat, jotka saavat parhaillaan entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4/5:n indusoijia tai estäjiä (EIAED). Potilaat, joilla on esiintynyt kouristuskohtauksia ja jotka ovat saaneet epilepsialääkkeitä, jotka eivät ole voimakkaita CYP3A4/5:n indusoijia tai inhibiittoreita, ovat kelvollisia.
• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys Ribociclibille tai jollekin sen apuaineelle.

• Kliinisesti merkittävä aktiivinen sydänsairaus, hallitsematon sydänsairaus ja/tai aiempi sydämen toimintahäiriö mukaan lukien jokin seuraavista

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
  • Potilaan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa
  • Aiemmin mitä tahansa sydämen rytmihäiriöitä, esim. kammio-, supraventrikulaarisia, solmukohtaisia ​​rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä 12 kuukauden sisällä seulonnasta
  • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
  • Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, historiallinen sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
  • Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointea ja jota ei voida keskeyttää (5 puoliintumisajan kuluessa tai 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista) tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä
  • Alla määritelty hypertensio:
  • 2–17-vuotiaiden potilaiden verenpaineen tulee olla ≤ 95. persentiili iän, pituuden ja sukupuolen mukaan ilmoittautumishetkellä.
  • Potilaiden, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita, systolisen verenpaineen on oltava > 160 tai diastolisen < 90 mm Hg ilmoittautumishetkellä
  • Huomautus: Jos verenpainelukema ennen rekisteröintiä on yli 95. prosenttipisteen iän, pituuden ja sukupuolen osalta, se on tarkistettava uudelleen ja dokumentoitava ≤ 95. prosenttipisteen iän, pituuden ja sukupuolen osalta ennen potilaan rekisteröintiä.
• Kyvyttömyys määrittää QTcF-aikaa EKG:ssä (ts. lukukelvoton tai ei tulkittavissa) tai QTcF > 450 ms (Käyttäen Friderician korjausta). Kaikki määritetään seulonta-EKG:llä (käyttäen kolmen EKG:n keskimääräistä QTcF-arvoa)

• Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida keskeyttää 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen Ribociclib-hoidon aloittamista:

  • Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pomelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit
  • Lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta
  • Lääkkeet, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes
  • Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet, ravintolisät.
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumadiiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu
• Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen.
• Tunnettu tarve suureen leikkaukseen 14 päivän sisällä ensimmäisestä Ribociclib-annoksesta. Gastrostomiaa, G-putken lisäämistä, ventriculo-peritoneaalista shunttia, endoskooppista ventrikulostomiaa ja keskuslaskimoa EI pidetä suurena leikkauksena.