En fas I/II-studie av Ribociclib, en CDK4/6-hämmare, efter strålbehandling

Inklusionskriterier:

• Ålder

  • Patienter måste vara ≥ 12 månader gamla och ≤ 30 år gamla vid tidpunkten för studiestart för patienter med diagnosen DIPG.
  • Patienter måste vara ≥ 12 månader gamla och ≤ 21 år gamla vid tidpunkten för studiestart för patienter med diagnosen HGG.

• RB-status

  • Diagnostisk stereotaktisk biopsi: Patienter som diagnostiserats med DIPG kan välja att ha en stereotaktisk biopsi innan de påbörjar strålbehandling.
  • Toxiciteter relaterade till biopsi måste ha försvunnit innan man fortsätter med strålbehandling.
  • Screening för Rb gäller alla patienter med tillgänglig vävnad förutom patienter som diagnostiserats med DIPG och bi-talamiska tumörer.
  • Om resektion inträffade vid en extern institution måste MRT-utvärderingar av behörighet och behandling utöver Rb-testning slutföras vid CCHMC.

• Tumör

  • Diffus intrinsic pontine gliom (DIPG) Patienter med nyligen diagnostiserade diffusa intrinsic pontine gliom (DIPGs), definierade på neuroimaging som tumörer med ett pontint epicentrum och diffus inneboende involvering av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse.
  • Patienter med tumörer i hjärnstammen som inte uppfyller dessa kriterier eller som inte anses vara typiska inneboende pontingliom kommer endast att vara berättigade om tumörerna är biopsierade och visat sig ha + RB och är följande enligt Världshälsoorganisationens klassificering av tumörer från 2016. centrala nervsystemet: ett anaplastiskt astrocytom (IDH-mutant, IDH-vildtyp eller NOS), glioblastom (IDH-mutant, IDH-vildtyp eller NOS), diffust mittlinjegliom, H3 K27M-mutant eller H3 K27M-negativt, diffust astrocytom (IDH-mutant, IDH-vildtyp eller NOS).
  • Obs: Patienter med juvenilt pilocytiskt astrocytom, pilomyxoid astrocytom, pleomorft xanthoastrocytom med eller utan anaplasi, gangliogliom eller andra blandade gliom utan anaplasi är inte kvalificerade.
  • Patienter med diffust intrinsiskt hjärnstamgliom (DIPG) kan registreras utan behov av tillgänglig tumörvävnad för bekräftelse av RB-proteinstatus.
  • Bi-talamiska tumörer, biopsierade och noterade att ha intakt RB. Bi-talamiska tumörer som inte är biopsierade kommer att vara berättigade att registreras på DIPG/bi-talamiska icke-biopsierade armen.
  • Höggradigt gliom (HGG)
  • Patienterna måste ha histologiskt verifierat följande enligt Världshälsoorganisationens klassificering av tumörer i centrala nervsystemet 2016: anaplastiskt astrocytom (IDH-mutant, IDH-vildtyp eller NOS), glioblastoma multiforme (IDH-mutant, IDH-vildtyp eller NOS), diffust astrocytom (IDH-mutant, IDH-vildtyp eller NOS)
  • OCH RB-positiv noterad på immunhistokemi.
  • Patienter med primära ryggmärgstumörer är berättigade. Patienter med multifokal sjukdom i storhjärnan är berättigade.
  • Patienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom är inte behöriga.

• Prestationsstatus

  • Karnofsky > 50 % för patienter >16 år eller Lansky > 50 för patienter < 16 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• Tidigare terapi

  • Patienter får inte ha fått någon tidigare terapi förutom kirurgi, strålning och/eller steroider.

• Krav på strålbehandling

  • Patienter som diagnostiserats med DIPG: alla avvikelser i strålbehandlingsdosen inom 10 % av den nuvarande standarddosen (54 Gy) kommer att diskuteras med sponsor-utredaren för att bekräfta kvalificering innan studieregistrering
  • Patienter som diagnostiserats med HGG: eventuella variationer i strålbehandlingsdosen inom 10 % av den nuvarande standarddosen (59,4 Gy) kommer att diskuteras med sponsor-utredaren för att bekräfta kvalificeringen innan studieregistrering.
  • Patienter som diagnostiserats med primära ryggradstumörer, eventuella variationer i strålbehandlingsdosen inom 10 % av den nuvarande standarddosen (54 Gy) kommer att diskuteras med sponsor-utredaren för att bekräfta valbarheten innan studieregistreringen.
  • Tidpunkt för strålning - strålbehandling måste påbörjas senast 30 dagar efter datumet för radiografisk diagnos eller definitiv operation, beroende på vilket som är det senare datumet.

• Organ funktion

  • Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion dokumenterad inom 7 dagar efter studieregistreringen enligt definitionen nedan:
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1000mm3
  • Trombocyter ≥ 75 000/mm3 (stöds inte i 7 dagar)
  • Hemoglobin ≥ 9g/dl (ej stödd) i 7 dagar
  • Totalt bilirubin ≤ 3 gånger övre normalgräns (ULN) för ålder
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN för ålder
  • Albumin ≥ 2 g/dl
  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70mL/min/1,73m2 eller serumkreatinin baserat på ålder/kön.
• Graviditetsstatus Kvinnliga patienter i fertil ålder får inte vara gravida eller amma. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsförebyggande patienter i fertil eller far till barn måste använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien medan de tar läkemedlet och i 21 dagar efter avslutad behandling
• Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.
• Informerat samtycke Undertecknat informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer måste erhållas. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Samtidig sjukdom Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner) som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling eller sannolikt skulle störa studieprocedurerna eller resultaten.
• Oförmåga att delta Patienter med oförmåga att återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi.
• Fick ett strålsensibiliserande medel eller någon ytterligare adjuvansbehandling under strålbehandling.
• Patienter med spridd sjukdom till ryggraden är inte berättigade, och MRT av ryggraden måste utföras före inskrivning om den behandlande läkaren misstänker spridd sjukdom.
• Anfall Patienter som för närvarande får enzyminducerande antiepileptika som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 (EIAED). Patienter med en historia av anfall och som hålls på ett antiepileptiskt läkemedel som inte är en stark inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 är berättigade.
• Patienten har en känd överkänslighet mot Ribociclib eller något av dess hjälpämnen.

• Kliniskt signifikant aktiv hjärtsjukdom, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före screening
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Patienten har en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50 % som fastställts med Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) vid screening
  • Historik av hjärtarytmier, t.ex. ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsstörningar inom 12 månader efter screening
  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:
  • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig användning av läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) eller ersättas med säker alternativ medicin
  • Hypertoni definieras nedan:
  • Patienter 2-17 år ska ha ett blodtryck som är ≤ 95:e percentilen för ålder, längd och kön vid tidpunkten för inskrivningen.
  • Patienter som är ≥ 18 år måste ha ett systoliskt blodtryck som är > 160 eller diastoliskt < 90 mm Hg vid tidpunkten för inskrivningen
  • Obs: Om en BP-avläsning före inskrivningen är över 95:e percentilen för ålder, längd och kön, ska den kontrolleras på nytt och dokumenteras vara ≤ 95:e percentilen för ålder, längd och kön före patientregistrering.
• Oförmåga att bestämma QTcF-intervallet på EKG (dvs. oläsbar eller inte tolkbar) eller QTcF > 450 ms (med Fridericias korrigering). Allt bestämt genom screening av EKG (med hjälp av medel-QTcF för tredubbla EKG)

• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet Ribociclib påbörjas:

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjärnfrukt och Sevilla apelsiner
  • Läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5
  • Läkemedel som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes
  • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott.
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra antikoagulantia som härrör från kumadin för behandling, profylax eller på annat sätt. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling.
• Känt behov av större operation inom 14 dagar efter den första dosen av Ribociclib. Gastrostomi, införande av ett G-rör, Ventriculo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi och central venös åtkomst anses INTE vara större operationer.