Et fase I/II-studie af Ribociclib, en CDK4/6-hæmmer, efter strålebehandling

Inklusionskriterier:

• Alder

  • Patienter skal være ≥ 12 måneder gamle og ≤ 30 år gamle på tidspunktet for studiestart for patienter diagnosticeret med DIPG.
  • Patienter skal være ≥ 12 måneder gamle og ≤ 21 år gamle på tidspunktet for studiestart for patienter diagnosticeret med HGG.

• RB status

  • Diagnostisk stereotaktisk biopsi: Patienter diagnosticeret med DIPG kan vælge at få en stereotaktisk biopsi før påbegyndelse af strålebehandling.
  • Toksiciteter relateret til biopsi skal være forsvundet, før man fortsætter med strålebehandling.
  • Screening for Rb gælder for alle patienter med tilgængeligt væv undtagen patienter diagnosticeret med DIPG og bi-thalamiske tumorer.
  • Hvis resektion forekom på en ekstern institution, skal berettigelses- og behandlings-MRI-evalueringer ud over Rb-testning gennemføres på CCHMC.

• Svulst

  • Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) Patienter med nyligt diagnosticeret diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPG'er), defineret på neuroimaging som tumorer med et pontinsk epicenter og diffus iboende involvering af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse.
  • Patienter med hjernestammetumorer, der ikke opfylder disse kriterier eller ikke anses for at være typiske iboende pontine gliomer, vil kun være berettigede, hvis tumorerne er biopsieret og bevist at have + RB og er følgende i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens klassificering af tumorer i centralnervesystem: et anaplastisk astrocytom (IDH-mutant, IDH-vildtype eller NOS), glioblastom (IDH-mutant, IDH-vildtype eller NOS), diffus midtlinjegliom, H3 K27M-mutant eller H3 K27M-negativ, diffus astrocytom (IDH-mutant, IDH-vildtype eller NOS).
  • Bemærk: Patienter med juvenilt pilocytisk astrocytom, pilomyxoid astrocytom, pleomorft xanthoastrocytom med eller uden anaplasi, gangliogliomer eller andre blandede gliomer uden anaplasi er ikke kvalificerede.
  • Patienter med diffust intrinsisk hjernestammegliom (DIPG) kan tilmeldes uden behov for tilgængeligt tumorvæv til bekræftelse af RB-proteinstatus.
  • Bi-thalamiske tumorer, biopsieret og noteret at have intakt RB. Bi-thalamiske tumorer, der ikke er biopsieret, vil være berettiget til at tilmelde sig DIPG/bi-thalamus ikke-biopsieret arm.
  • Gliom af høj kvalitet (HGG)
  • Patienter skal have histologisk verificeret følgende i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens klassificering af tumorer i centralnervesystemet: anaplastisk astrocytom (IDH-mutant, IDH-vildtype eller NOS), glioblastoma multiforme (IDH-mutant, IDH-vildtype eller NOS), diffust astrocytom (IDH mutant, IDH vildtype eller NOS)
  • OG RB positiv noteret på immunhistokemi.
  • Patienter med primære rygmarvstumorer er kvalificerede. Patienter med multifokal sygdom i storhjernen er kvalificerede.
  • Patienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom er ikke kvalificerede.

• Ydeevnestatus

  • Karnofsky > 50 % for patienter >16 år eller Lansky > 50 for patienter < 16 år. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

• Forudgående terapi

  • Patienter må ikke have modtaget anden behandling end kirurgi, stråling og/eller steroider.

• Krav til strålebehandling

  • Patienter diagnosticeret med DIPG: enhver afvigelse i strålebehandlingsdosis inden for 10 % af den aktuelle standarddosis (54 Gy) vil blive drøftet med sponsor-investigatoren for at bekræfte berettigelse inden undersøgelsesindskrivning
  • Patienter diagnosticeret med HGG: Eventuelle afvigelser i strålebehandlingsdosis inden for 10 % af den aktuelle standarddosis (59,4 Gy) vil blive diskuteret med sponsor-investigatoren for at bekræfte berettigelse inden undersøgelsesindskrivning.
  • Patienter diagnosticeret med primære spinale tumorer, enhver afvigelse i strålebehandlingsdosis inden for 10 % af den aktuelle standarddosis (54 Gy), vil blive drøftet med sponsor-investigatoren for at bekræfte berettigelse inden undersøgelsesindskrivning.
  • Tidspunkt for stråling - strålebehandling skal påbegyndes senest 30 dage efter datoen for røntgendiagnose eller endelig operation, alt efter hvad der er den seneste dato.

• Organ funktion

  • Patienter skal have normal organ- og marvfunktion dokumenteret inden for 7 dage efter tilmelding til undersøgelsen som defineret nedenfor:
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1000mm3
  • Blodplader ≥ 75.000/mm3 (ikke understøttet i 7 dage)
  • Hæmoglobin ≥ 9g/dl (ikke understøttet) i 7 dage
  • Total bilirubin ≤ 3 gange øvre normalgrænse (ULN) for alder
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN for alder
  • Albumin ≥ 2 g/dl
  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70mL/min/1,73m2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn.
• Graviditetsstatus Kvindelige patienter i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsforebyggelse Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen, mens de tager lægemidlet og i 21 dage efter behandlingens ophør.
• Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.
• Informeret samtykke Underskrevet informeret samtykke i henhold til institutionelle retningslinjer skal indhentes. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig sygdom Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling eller sandsynligvis ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
• Manglende evne til at deltage Patienter med manglende evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi.
• Modtog en strålesensibilisator eller anden supplerende terapi under strålebehandling.
• Patienter med dissemineret sygdom til rygsøjlen er ikke berettiget, og MR af rygsøjlen skal udføres før indskrivning, hvis den behandlende læge har mistanke om dissemineret sygdom.
• Anfald Patienter, der i øjeblikket får enzyminducerende antiepileptiske lægemidler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5 (EIAED'er). Patienter med anfald i anamnesen og fastholdt på et antiepileptisk lægemiddel, som ikke er en stærk inducerer eller hæmmer af CYP3A4/5, er kvalificerede.
• Patienten har en kendt overfølsomhed over for Ribociclib eller et eller flere af dets hjælpestoffer.

• Klinisk signifikant aktiv hjertesygdom, ukontrolleret hjertesygdom og/eller anamnese med hjertedysfunktion inklusive et af følgende

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 12 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
  • Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin
  • Hypertension defineret nedenfor:
  • Patienter i alderen 2-17 år skal have et blodtryk, der er ≤ 95. percentil for alder, højde og køn på indskrivningstidspunktet.
  • Patienter, der er ≥ 18 år, skal have et systolisk blodtryk, der er > 160 eller diastolisk < 90 mm Hg på indskrivningstidspunktet
  • Bemærk: Hvis en blodtryksmåling før tilmelding er over 95. percentilen for alder, højde og køn, skal den kontrolleres igen og dokumenteres til at være ≤ 95. percentil for alder, højde og køn før patientindskrivning.
• Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet på EKG'et (dvs. ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF > 450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion). Alt sammen bestemt ved screening af EKG (ved hjælp af middel QTcF for tredobbelte EKG'er)

• Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende lægemidler og kan ikke seponeres 7 dage før start af studielægemidlet Ribociclib:

  • Kendte stærke inducere eller inhibitorer af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pomelo, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • Medicin, der har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
  • Medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
  • Urtepræparater/medicin, kosttilskud.
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller andre coumadin-afledte antikoagulantia til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime.
• Kendt behov for større operation inden for 14 dage efter den første dosis af Ribociclib. Gastrostomi, indsættelse af et G-rør, Ventriculo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi og central venøs adgang betragtes IKKE som større operation.