放射線療法後の CDK4/6 阻害剤であるリボシクリブの第 I/II 相試験

包含基準:

• 年

  • -患者は、DIPGと診断された患者の研究登録時に、生後12か月以上かつ30歳以下でなければなりません。
  • -患者は、HGGと診断された患者の研究登録時に、生後12か月以上21歳以下でなければなりません。

• RB ステータス

  • 診断用定位生検: DIPG と診断された患者は、放射線療法を開始する前に定位生検を受けることを選択できます。
  • 生検に関連する毒性は、放射線療法を進める前に解消されている必要があります。
  • Rb のスクリーニングは、DIPG および視床両腫瘍と診断された患者を除き、組織が利用可能なすべての患者に適用されます。
  • 切除が外部の施設で行われた場合は、Rb 検査に加えて適格性と治療の MRI 評価を CCHMC で完了する必要があります。

• 腫瘍

  • びまん性内因性橋グリオーマ (DIPG) 新たに診断されたびまん性内因性橋グリオーマ (DIPG) の患者は、神経画像検査で橋中心部と橋のびまん性内因性関与を伴う腫瘍として定義され、組織学的確認なしで適格です。
  • これらの基準を満たさない、または典型的な内因性橋神経膠腫とは見なされない脳幹腫瘍の患者は、腫瘍が生検され、+ RB であることが証明され、2016 年の世界保健機関の腫瘍の分類に従って次の場合にのみ適格となります。中枢神経系: 退形成性星細胞腫 (IDH 変異体、IDH 野生型、または NOS)、神経膠芽腫 (IDH 変異体、IDH 野生型、または NOS)、びまん性正中神経膠腫、H3 K27M 変異体または H3 K27M 陰性、びまん性星細胞腫 (IDH 変異体、IDH 野生型、またはNOS)。
  • 注：若年性毛様細胞性星状細胞腫、毛包粘液様星状細胞腫、退形成を伴うまたは伴わない多形性黄色星状細胞腫、ガングリオグリオーマ、または退形成を伴わない他の混合型神経膠腫の患者は対象外です。
  • びまん性内因性脳幹神経膠腫 (DIPG) の患者は、RB タンパク質の状態を確認するために利用可能な腫瘍組織を必要とせずに登録できます。
  • 両視床腫瘍、生検され、無傷の RB があることが指摘されています。 生検されていない両視床腫瘍は、DIPG/両視床非生検群に登録する資格があります。
  • 高悪性度神経膠腫 (HGG)
  • 患者は、中枢神経系の腫瘍の 2016 年世界保健機関の分類に従って、組織学的に次のことを確認している必要があります。びまん性星細胞腫（IDH変異体、IDH野生型またはNOS）
  • AND 免疫組織化学で認められたRB陽性。
  • 原発性脊髄腫瘍の患者は適格です。 大脳内に多発性病変を有する患者は適格です。
  • オリゴデンドログリオーマまたはオリゴアストロサイトーマと診断された患者は適格ではありません。

• 業績状況

  • 16 歳以上の患者では Karnofsky > 50 %、または 16 歳未満の患者では Lansky > 50。 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

• 前治療

  • 患者は、手術、放射線および/またはステロイド以外の前治療を受けていてはなりません。

• 放射線治療の要件

  • -DIPGと診断された患者：現在の標準線量（54 Gy）の10％以内の放射線療法線量の変動は、研究登録前に適格性を確認するために治験責任医師と話し合います
  • -HGGと診断された患者：現在の標準線量（59.4 Gy）の10％以内の放射線療法線量の変動については、試験登録前に適格性を確認するために治験責任医師と話し合います。
  • 原発性脊髄腫瘍と診断された患者は、現在の標準線量（54 Gy）の10％以内の放射線療法線量の変動について、研究登録前に適格性を確認するために治験責任医師と話し合います。
  • 放射線療法のタイミング - 放射線療法は、放射線診断または根治手術のいずれか遅い方の日から 30 日以内に開始する必要があります。

• 臓器機能

  • 患者は、以下に定義されているように、研究登録から7日以内に文書化された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。
  • -絶対好中球数≥1000mm3
  • 血小板 ≥ 75,000/mm3 (7 日間サポートなし)
  • ヘモグロビン ≥ 9g/dl (サポートなし) 7 日間
  • -総ビリルビン≤年齢の正常上限（ULN）の3倍
  • -ALT（SGPT）≤2.5 X年齢のULN
  • アルブミン≧2g/dl
  • -クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体GFR≧70mL /分/ 1.73m2または年齢/性別に基づく血清クレアチニン。
• 妊娠状況 出産の可能性のある女性患者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。 出産の可能性のある女性患者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 妊娠予防 妊娠中または子供の父親になる可能性のある患者は、薬を服用している間、および治療を中止してから21日間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。
• 乳児を連れた女性患者は、この研究中に乳児に母乳を与えないことに同意する必要があります。
• インフォームド コンセント機関のガイドラインに従って、署名済みのインフォームド コンセントを取得する必要があります。 同意は、適切な場合、機関のガイドラインに従って取得されます。

除外基準:

• 併存疾患 臨床的に重要な無関係の全身性疾患（深刻な感染症または重大な心臓、肺、肝臓、またはその他の臓器機能障害）を有する患者 プロトコル療法に耐える患者の能力を損なうか、研究手順または結果を妨げる可能性があります。
• 参加不能 フォローアップの来院に戻ることができない、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究を取得できない患者。
• -放射線療法中に放射線増感剤または追加の補助療法を受けた。
• 脊椎に播種性疾患のある患者は対象外であり、担当医が播種性疾患を疑う場合は、登録前に脊椎の MRI を実施する必要があります。
• 発作 CYP3A4/5 (EIAED) の強力な誘導剤または阻害剤として知られている抗てんかん薬を誘導する酵素を現在投与されている患者。 -発作の病歴があり、CYP3A4 / 5の強力な誘導剤または阻害剤ではない抗てんかん薬で維持されている患者は適格です。
• -患者は、リボシクリブまたはその賦形剤のいずれかに対して既知の過敏症を持っています。

• -臨床的に重要な活動性心疾患、制御されていない心疾患、および/または以下のいずれかを含む心機能障害の病歴

  • -スクリーニング前12か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴
  • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
  • 文書化された心筋症
  • -患者は、左室駆出率（LVEF）が50％未満であり、スクリーニング時にマルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定されます
  • -心室性、上室性、結節性不整脈、またはスクリーニングから12か月以内の伝導異常などの心不整脈の病歴
  • QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：
  • Torsades de Pointe (TdP) の危険因子には、未修正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
  • -QT間隔を延長する既知のリスクがある、および/またはトルサードドポワントを引き起こすことが知られている薬物の併用は、中止できない（5半減期または治験薬の開始前7日以内）または安全な代替薬に置き換えられます
  • 以下に定義される高血圧：
  • -2〜17歳の患者は、登録時の年齢、身長、性別の血圧が95パーセンタイル以下でなければなりません。
  • -18歳以上の患者は、登録時に収縮期血圧が160を超えるか、または拡張期が90 mm Hg未満でなければなりません
  • 注: 登録前の血圧測定値が年齢、身長、性別の 95 パーセンタイルを超えている場合は、患者の登録前に年齢、身長、性別が 95 パーセンタイル以下であることを再確認して文書化する必要があります。
• ECG で QTcF 間隔を決定できない (つまり、 読み取り不能または解釈不能) または QTcF > 450 ミリ秒 (フリデリシア補正を使用)。 すべてECGのスクリーニングによって決定されます（3回のECGの平均QTcFを使用）

• -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬リボシクリブを開始する7日前に中止することはできません:

  • グレープフルーツ、グレープフルーツハイブリッド、ザボン、スターフルーツ、セビリアオレンジなど、CYP3A4/5 の既知の強力な誘導物質または阻害物質
  • 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝される医薬品
  • QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある医薬品
  • ハーブ製剤/医薬品、栄養補助食品。
• -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマジン由来の抗凝固薬を治療、予防またはその他の目的で投与されています。 -ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています
• -患者は医療レジメンを遵守しなかった病歴があります。
• -リボシクリブの初回投与から14日以内に大手術が必要であることがわかっています。 胃瘻、G チューブの挿入、脳室 - 腹腔シャント、内視鏡的脳室瘻、および中心静脈アクセスは大手術とは見なされません。