Um estudo de Fase I/II de Ribociclibe, um inibidor de CDK4/6, após radioterapia

Critério de inclusão:

• Idade

  • Os pacientes devem ter ≥ 12 meses de idade e ≤ 30 anos de idade no momento da entrada no estudo para pacientes diagnosticados com DIPG.
  • Os pacientes devem ter ≥ 12 meses de idade e ≤ 21 anos de idade no momento da entrada no estudo para pacientes diagnosticados com HGG.

• estado RB

  • Biópsia estereotáxica diagnóstica: Os pacientes diagnosticados com DIPG podem optar por fazer uma biópsia estereotáxica antes de iniciar a radioterapia.
  • As toxicidades relacionadas à biópsia devem ter sido resolvidas antes de prosseguir com a radioterapia.
  • A triagem para Rb se aplica a todos os pacientes com tecido disponível, exceto para pacientes diagnosticados com DIPG e tumores bitalâmicos.
  • Se a ressecção ocorreu em uma instituição externa, as avaliações de MRI de elegibilidade e tratamento, além do teste de Rb, devem ser concluídas no CCHMC.

• Tumor

  • Glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) Pacientes com gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPGs) recém-diagnosticados, definidos em neuroimagem como tumores com epicentro pontino e envolvimento intrínseco difuso da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica.
  • Pacientes com tumores do tronco cerebral que não atendam a esses critérios ou não sejam considerados gliomas pontinos intrínsecos típicos só serão elegíveis se os tumores forem biopsiados e comprovados como + RB e forem os seguintes de acordo com a classificação de tumores da Organização Mundial da Saúde de 2016 sistema nervoso central: um astrocitoma anaplásico (IDH mutante, IDH tipo selvagem ou NOS), glioblastoma (IDH mutante, IDH tipo selvagem ou NOS), glioma difuso de linha média, H3 K27M mutante ou H3 K27M negativo, astrocitoma difuso (IDH mutante, IDH tipo selvagem ou SO).
  • Nota: Pacientes com astrocitoma pilocítico juvenil, astrocitoma pilomixóide, xantoastrocitoma pleomórfico com ou sem anaplasia, gangliogliomas ou outros gliomas mistos sem anaplasia não são elegíveis.
  • Pacientes com glioma intrínseco difuso do tronco cerebral (DIPG) podem ser inscritos sem a necessidade de tecido tumoral disponível para confirmação do status da proteína RB.
  • Tumores bitalâmicos, biopsiados e observados com RB intacto. Tumores bittalâmicos que não são biopsiados serão elegíveis para inscrição no braço DIPG/bitalâmico não biopsiado.
  • Glioma de alto grau (HGG)
  • Os pacientes devem ter verificado histologicamente o seguinte de acordo com a classificação de tumores do sistema nervoso central da Organização Mundial da Saúde de 2016: astrocitoma anaplásico (IDH mutante, IDH tipo selvagem ou NOS), glioblastoma multiforme (IDH mutante, IDH tipo selvagem ou NOS), astrocitoma difuso (mutante de IDH, tipo selvagem de IDH ou NOS)
  • E RB positivo observado na imuno-histoquímica.
  • Pacientes com tumores primários da medula espinhal são elegíveis. Pacientes com doença multifocal no cérebro são elegíveis.
  • Pacientes com diagnóstico de oligodendroglioma ou oligoastrocitoma não são elegíveis.

• Status de desempenho

  • Karnofsky > 50% para pacientes >16 anos de idade ou Lansky > 50 para pacientes <16 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Terapia Prévia

  • Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia anterior além de cirurgia, radiação e/ou esteroides.

• Requisitos de radioterapia

  • Pacientes diagnosticados com DIPG: quaisquer variações na dose de radioterapia dentro de 10% da dose padrão atual (54 Gy) serão discutidas com o Patrocinador-Investigador para confirmar a elegibilidade antes da inscrição no estudo
  • Pacientes diagnosticados com HGG: quaisquer variações na dose de radioterapia dentro de 10% da dose padrão atual (59,4 Gy) serão discutidas com o Patrocinador-Investigador para confirmar a elegibilidade antes da inscrição no estudo.
  • Pacientes diagnosticados com tumores espinhais primários quaisquer variações na dose de radioterapia dentro de 10% da dose padrão atual (54 Gy) serão discutidas com o Patrocinador-Investigador para confirmar a elegibilidade antes da inscrição no estudo.
  • Momento da Radioterapia - a radioterapia deve ser iniciada até 30 dias após a data do diagnóstico radiográfico ou da cirurgia definitiva, o que for posterior.

• função de órgão

  • Os pacientes devem ter funções normais de órgão e medula documentadas dentro de 7 dias após a inscrição no estudo, conforme definido abaixo:
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000mm3
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3 (sem suporte por 7 dias)
  • Hemoglobina ≥ 9g/dl (sem suporte) por 7 dias
  • Bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN para a idade
  • Albumina ≥ 2 g/dl
  • Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70mL/min/1,73m2 ou creatinina sérica com base na idade/sexo.
• Gravidez Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro ou urina negativo.
• Prevenção da gravidez Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo enquanto estiverem tomando o medicamento e por 21 dias após interromper o tratamento
• Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.
• Consentimento informado O consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes institucionais deve ser obtido. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

Critério de exclusão:

• Doença concomitante Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
• Incapacidade de participar Pacientes com incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.
• Recebeu um radiossensibilizador ou qualquer terapia adjuvante adicional durante a radioterapia.
• Pacientes com doença disseminada na coluna não são elegíveis, e a ressonância magnética da coluna deve ser realizada antes da inscrição se o médico assistente suspeitar de doença disseminada.
• Convulsões Pacientes que estão atualmente recebendo drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4/5 (EIAEDs). Pacientes com histórico de convulsões e mantidos com um medicamento antiepiléptico que não seja um forte indutor ou inibidor do CYP3A4/5 são elegíveis.
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao Ribociclibe ou a qualquer um de seus excipientes.

• Doença cardíaca ativa clinicamente significativa, doença cardíaca não controlada e/ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
  • O paciente tem uma Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
  • História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem
  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
  • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
  • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro
  • Hipertensão definida abaixo:
  • Pacientes de 2 a 17 anos de idade devem ter pressão arterial ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo no momento da inscrição.
  • Pacientes com ≥ 18 anos de idade devem ter pressão arterial sistólica > 160 ou diastólica < 90 mm de Hg no momento da inscrição
  • Observação: Se uma leitura de PA antes da inscrição estiver acima do percentil 95 para idade, altura e sexo, ela deve ser verificada novamente e documentada como ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo antes da inscrição do paciente.
• Incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (ou seja, ilegível ou não interpretável) ou QTcF > 450 ms (usando a correção de Fridericia). Tudo conforme determinado por triagem de ECG (usando o QTcF médio de ECGs triplicados)

• O paciente está atualmente recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo Ribociclibe:

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, toranjas, carambola e laranjas de Sevilha
  • Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5
  • Medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
  • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos.
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da coumadina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
• O paciente tem um histórico de não adesão ao regime médico.
• Necessidade conhecida de cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após a primeira dose de Ribociclibe. Gastrostomia, inserção de tubo G, derivação ventrículo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica e acesso venoso central NÃO são consideradas cirurgias de grande porte.