Исследование фазы I/II рибоциклиба, ингибитора CDK4/6, после лучевой терапии

Критерии включения:

• Возраст

  • Пациенты должны быть в возрасте ≥ 12 месяцев и ≤ 30 лет на момент включения в исследование для пациентов с диагнозом DIPG.
  • Возраст пациентов должен быть ≥ 12 месяцев и ≤ 21 года на момент включения в исследование для пациентов с диагнозом HGG.

• Статус РБ

  • Диагностическая стереотаксическая биопсия: пациенты с диагнозом DIPG могут выбрать стереотаксическую биопсию до начала лучевой терапии.
  • Токсичность, связанная с биопсией, должна быть устранена до начала лучевой терапии.
  • Скрининг на Rb применяется ко всем пациентам с доступной тканью, за исключением пациентов с диагнозом DIPG и биталамическими опухолями.
  • Если резекция была произведена в другом учреждении, в CCHMC должны быть выполнены МРТ-оценки приемлемости и лечения в дополнение к тестированию на Rb.

• опухоль

  • Диффузная внутренняя глиома моста (DIPG) Пациенты с недавно диагностированными диффузными внутренними глиомами моста (DIPG), определенными при нейровизуализации как опухоли с эпицентром моста и диффузным внутренним поражением моста, подходят без гистологического подтверждения.
  • Пациенты с опухолями ствола головного мозга, которые не соответствуют этим критериям или не считаются типичными внутренними глиомами моста, будут иметь право на участие только в том случае, если при биопсии опухолей будет доказано, что они имеют + RB, и они соответствуют следующим критериям в соответствии с классификацией опухолей Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Центральная нервная система: анапластическая астроцитома (мутант IDH, IDH дикого типа или NOS), глиобластома (мутант IDH, IDH дикого типа или NOS), диффузная срединная глиома, мутантный H3 K27M или отрицательный H3 K27M, диффузная астроцитома (мутант IDH, IDH дикого типа или NOS). НЕТ).
  • Примечание. Пациенты с ювенильной пилоцитарной астроцитомой, пиломиксоидной астроцитомой, плеоморфной ксантоастроцитомой с анаплазией или без нее, ганглиоглиомами или другими смешанными глиомами без анаплазии не подходят.
  • Пациенты с диффузной внутренней глиомой ствола головного мозга (DIPG) могут быть зачислены без необходимости наличия доступной опухолевой ткани для подтверждения статуса белка RB.
  • Биталамические опухоли, биопсия и наличие интактного RB. Биталамические опухоли, не подвергшиеся биопсии, будут иметь право на участие в группе DIPG/биталамических исследований без биопсии.
  • Глиома высокой степени злокачественности (HGG)
  • У пациентов должны быть гистологически верифицированы следующие опухоли в соответствии с классификацией опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г.: анапластическая астроцитома (мутант IDH, дикий тип IDH или NOS), мультиформная глиобластома (мутант IDH, дикий тип IDH или NOS), диффузная астроцитома (мутант IDH, IDH дикого типа или NOS)
  • И RB положительный отмечен на иммуногистохимии.
  • Пациенты с первичными опухолями спинного мозга имеют право на участие. Пациенты с многоочаговым поражением головного мозга имеют право на участие.
  • Пациенты с диагнозом олигодендроглиома или олигоастроцитома не подходят.

• Статус производительности

  • Karnofsky > 50 % для пациентов старше 16 лет или Lansky > 50 для пациентов моложе 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Предшествующая терапия

  • Пациенты не должны получать никакого предшествующего лечения, кроме хирургического вмешательства, лучевой терапии и/или стероидов.

• Требования к лучевой терапии

  • Пациенты с диагнозом DIPG: любые отклонения в дозе лучевой терапии в пределах 10% от текущей стандартной дозы (54 Гр) будут обсуждаться со спонсором-исследователем для подтверждения приемлемости до включения в исследование.
  • Пациенты с диагнозом HGG: любые отклонения в дозе лучевой терапии в пределах 10% от текущей стандартной дозы (59,4 Гр) будут обсуждаться со спонсором-исследователем для подтверждения приемлемости до включения в исследование.
  • Пациенты, у которых диагностированы первичные опухоли позвоночника, любые отклонения в дозе лучевой терапии в пределах 10% от текущей стандартной дозы (54 Гр) будут обсуждаться со спонсором-исследователем для подтверждения права на участие до включения в исследование.
  • Сроки лучевой терапии — лучевая терапия должна быть начата не позднее, чем через 30 дней после даты рентгенологического диагноза или окончательной операции, в зависимости от того, какая дата наступит позднее.

• Функция органа

  • У пациентов должна быть документирована нормальная функция органов и костного мозга в течение 7 дней после включения в исследование, как определено ниже:
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000 мм3
  • Тромбоциты ≥ 75 000/мм3 (не поддерживается в течение 7 дней)
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (неподдерживаемый) в течение 7 дней
  • Общий билирубин ≤ 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста
  • АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN для возраста
  • Альбумин ≥ 2 г/дл
  • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола.
• Статус беременности Пациентки детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче.
• Предотвращение беременности Пациенты детородного возраста или отцовства должны использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования во время приема препарата и в течение 21 дня после прекращения лечения.
• Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время этого исследования.
• Информированное согласие Необходимо получить подписанное информированное согласие в соответствии с руководящими принципами учреждения. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• Сопутствующие заболевания Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или выраженная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию или могут повлиять на процедуры или результаты исследования.
• Невозможность участия Пациенты, которые не могут вернуться для повторных посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.
• Получал радиосенсибилизатор или любую дополнительную адъювантную терапию во время лучевой терапии.
• Пациенты с диссеминированным заболеванием позвоночника не имеют права на участие, и перед включением в исследование необходимо выполнить МРТ позвоночника, если лечащий врач подозревает диссеминированное заболевание.
• Судороги Пациенты, которые в настоящее время получают фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты, известные как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5 (EIAED). Пациенты с судорогами в анамнезе, получающие противоэпилептический препарат, не являющийся сильным индуктором или ингибитором CYP3A4/5, имеют право на участие.
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к рибоциклибу или любому из его вспомогательных веществ.

• Клинически значимое активное заболевание сердца, неконтролируемое заболевание сердца и/или сердечная дисфункция в анамнезе, включая любое из следующего

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 %, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге.
  • История любых сердечных аритмий, например, желудочковых, наджелудочковых, узловых аритмий или нарушений проводимости в течение 12 месяцев после скрининга
  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:
  • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или наличие в анамнезе клинически значимой/симптоматической брадикардии.
  • Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить (в течение 5 периодов полувыведения или 7 дней до начала приема исследуемого препарата) или заменить безопасными альтернативными препаратами.
  • Гипертония определена ниже:
  • Пациенты в возрасте от 2 до 17 лет должны иметь артериальное давление ≤ 95-го процентиля для возраста, роста и пола на момент регистрации.
  • Пациенты в возрасте ≥ 18 лет должны иметь систолическое артериальное давление > 160 или диастолическое < 90 мм рт. ст. на момент включения в исследование.
  • Примечание. Если показания АД перед включением в исследование превышают 95-й процентиль по возрасту, росту и полу, его необходимо повторно проверить и задокументировать как ≤ 95-го процентиля по возрасту, росту и полу до включения пациента в исследование.
• Невозможность определения интервала QTcF на ЭКГ (т.е. нечитаемый или не интерпретируемый) или QTcF > 450 мс (с поправкой Фридериции). Все согласно скрининговой ЭКГ (с использованием среднего значения QTcF в трех повторах ЭКГ)

• В настоящее время пациент получает любой из следующих препаратов, и его прием нельзя прекратить за 7 дней до начала приема исследуемого препарата рибоциклиб:

  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Лекарства с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
  • Лекарства, которые имеют известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии.
  • Травяные препараты/лекарства, БАДы.
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, производный кумадина, для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• В анамнезе пациента несоблюдение режима лечения.
• Известная потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в течение 14 дней после введения первой дозы рибоциклиба. Гастростомия, установка гастростомической трубки, вентрикуло-перитонеальное шунтирование, эндоскопическая вентрикулостомия и центральный венозный доступ НЕ считаются серьезной операцией.