Uno studio di fase I/II su Ribociclib, un inibitore CDK4/6, in seguito a radioterapia

Criterio di inclusione:

• Età

  • I pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e ≤ 30 anni al momento dell'ingresso nello studio per i pazienti con diagnosi di DIPG.
  • I pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e ≤ 21 anni al momento dell'ingresso nello studio per i pazienti con diagnosi di HGG.

• Stato RB

  • Biopsia stereotassica diagnostica: i pazienti con diagnosi di DIPG possono scegliere di sottoporsi a una biopsia stereotassica prima di iniziare la radioterapia.
  • Le tossicità correlate alla biopsia devono essersi risolte prima di procedere con la radioterapia.
  • Lo screening per Rb si applica a tutti i pazienti con tessuto disponibile ad eccezione dei pazienti con diagnosi di DIPG e tumori bitalamici.
  • Se la resezione è avvenuta presso un istituto esterno, le valutazioni di idoneità e trattamento MRI oltre al test Rb devono essere completate presso il CCHMC.

• Tumore

  • Glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) I pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi (DIPG) di nuova diagnosi, definiti al neuroimaging come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento intrinseco diffuso del ponte, sono ammissibili senza conferma istologica.
  • I pazienti con tumori del tronco cerebrale che non soddisfano questi criteri o non sono considerati gliomi pontini intrinseci tipici saranno idonei solo se i tumori sono sottoposti a biopsia e hanno dimostrato di avere + RB ed essere i seguenti secondo la classificazione dei tumori del 2016 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sistema nervoso centrale: un astrocitoma anaplastico (mutante IDH, IDH wildtype o NOS), glioblastoma (mutante IDH, IDH wildtype o NOS), glioma diffuso della linea mediana, H3 K27M mutante o H3 K27M negativo, astrocitoma diffuso (IDH mutante, IDH wildtype o NOS).
  • Nota: i pazienti con astrocitoma pilocitico giovanile, astrocitoma pilomixoide, xantoastrocitoma pleomorfo con o senza anaplasia, gangliogliomi o altri gliomi misti senza anaplasia non sono ammissibili.
  • I pazienti con glioma del tronco encefalico intrinseco diffuso (DIPG) possono essere arruolati senza la necessità di tessuto tumorale disponibile per la conferma dello stato della proteina RB.
  • Tumori bi-talamici, sottoposti a biopsia e noti per avere RB intatto. I tumori bi-talamici che non sono sottoposti a biopsia saranno idonei per l'arruolamento nel braccio DIPG/bi-talamico senza biopsia.
  • Glioma di alto grado (HGG)
  • I pazienti devono aver verificato istologicamente quanto segue secondo la classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2016: astrocitoma anaplastico (mutante IDH, tipo selvatico IDH o NOS), glioblastoma multiforme (mutante IDH, tipo selvatico IDH o NOS), astrocitoma diffuso (mutante IDH, IDH wildtype o NOS)
  • E RB positivo notato su immunoistochimica.
  • Sono ammissibili i pazienti con tumori primari del midollo spinale. Sono ammissibili i pazienti con malattia multifocale all'interno del cervello.
  • I pazienti con diagnosi di oligodendroglioma o oligoastrocitoma non sono eleggibili.

• Lo stato della prestazione

  • Karnofsky > 50 % per pazienti di età >16 anni o Lansky > 50 per pazienti di età < 16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• Terapia precedente

  • I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente diversa da chirurgia, radiazioni e/o steroidi.

• Requisiti per la radioterapia

  • Pazienti con diagnosi di DIPG: eventuali variazioni nella dose di radioterapia entro il 10% dell'attuale dose standard (54 Gy) saranno discusse con lo Sponsor-Investigatore per confermare l'idoneità prima dell'arruolamento nello studio
  • Pazienti con diagnosi di HGG: eventuali variazioni nella dose di radioterapia entro il 10% dell'attuale dose standard (59,4 Gy) saranno discusse con lo Sponsor-Investigatore per confermare l'idoneità prima dell'arruolamento nello studio.
  • Pazienti con diagnosi di tumori spinali primari eventuali variazioni nella dose di radioterapia entro il 10% dell'attuale dose standard (54 Gy) saranno discusse con lo Sponsor-Investigatore per confermare l'idoneità prima dell'arruolamento nello studio.
  • Tempistica della radioterapia: la radioterapia deve iniziare entro e non oltre 30 giorni dalla data della diagnosi radiografica o dell'intervento chirurgico definitivo, a seconda di quale sia la data successiva.

• Funzione dell'organo

  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo documentata entro 7 giorni dall'arruolamento nello studio come definito di seguito:
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000 mm3
  • Piastrine ≥ 75.000/mm3 (non supportate per 7 giorni)
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl (non supportata) per 7 giorni
  • Bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN per età
  • Albumina ≥ 2 g/dl
  • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica in base all'età/sesso.
• Stato di gravidanza Le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
• Prevenzione della gravidanza Le pazienti in età fertile o potenzialmente paterne devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante tutto lo studio durante l'assunzione del farmaco e per 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento
• Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio.
• Consenso informato È necessario ottenere il consenso informato firmato secondo le linee guida istituzionali. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Malattia concomitante Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o che probabilmente interferirebbe con le procedure oi risultati dello studio.
• Incapacità di partecipare Pazienti con impossibilità di tornare per visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.
• Ha ricevuto un radiosensibilizzante o qualsiasi terapia adiuvante aggiuntiva durante la radioterapia.
• I pazienti con malattia disseminata alla colonna vertebrale non sono ammissibili e la risonanza magnetica della colonna vertebrale deve essere eseguita prima dell'arruolamento se il medico curante sospetta una malattia disseminata.
• Convulsioni Pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci antiepilettici induttori enzimatici che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4/5 (EIAED). Sono ammissibili i pazienti con una storia di convulsioni e mantenuti in trattamento con un farmaco antiepilettico che non sia un forte induttore o un inibitore del CYP3A4/5.
• Il paziente ha una nota ipersensibilità a Ribociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

• Cardiopatia attiva clinicamente significativa, cardiopatia incontrollata e/o anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
  • Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione entro 12 mesi dallo screening
  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
  • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
  • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
  • Ipertensione definita di seguito:
  • I pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni devono avere una pressione arteriosa ≤ 95° percentile per età, altezza e sesso al momento dell'arruolamento.
  • I pazienti di età ≥ 18 anni devono avere una pressione arteriosa sistolica > 160 o diastolica < 90 mm di Hg al momento dell'arruolamento
  • Nota: se una lettura della PA prima dell'arruolamento è superiore al 95° percentile per età, altezza e sesso, deve essere ricontrollata e documentata come ≤ 95° percentile per età, altezza e sesso prima dell'arruolamento del paziente.
• Incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (ad es. illeggibile o non interpretabile) o QTcF > 450 msec (usando la correzione di Fridericia). Tutto come determinato dall'ECG di screening (utilizzando il QTcF medio di ECG in triplo)

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio Ribociclib:

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, carambola e arance di Siviglia
  • Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
  • Farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
  • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari.
• Il paziente è attualmente in trattamento con warfarin o altro anticoagulante derivato dalla cumadina per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico.
• Necessità nota di intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dalla prima dose di Ribociclib. La gastrostomia, l'inserimento di un tubo G, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica e l'accesso venoso centrale NON sono considerati interventi di chirurgia maggiore.