Een fase I/II-studie van ribociclib, een CDK4/6-remmer, na bestralingstherapie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd

  • Voor patiënten met de diagnose DIPG moeten patiënten ≥ 12 maanden en ≤ 30 jaar oud zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.
  • Voor patiënten met de diagnose HGG moeten patiënten ≥ 12 maanden oud en ≤ 21 jaar oud zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.

• RB-status

  • Diagnostische stereotactische biopsie: patiënten met de diagnose DIPG kunnen ervoor kiezen om een ​​stereotactische biopsie te ondergaan voordat ze met bestralingstherapie beginnen.
  • Toxiciteiten die verband houden met biopsie moeten zijn verdwenen voordat met bestralingstherapie wordt begonnen.
  • Screening op Rb is van toepassing op alle patiënten met beschikbaar weefsel, behalve voor patiënten met de diagnose DIPG en bithalamische tumoren.
  • Als resectie plaatsvond in een externe instelling, moeten MRI-evaluaties voor geschiktheid en behandeling naast Rb-testen worden voltooid bij CCHMC.

• Tumor

  • Diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) Patiënten met nieuw gediagnosticeerde diffuse intrinsieke ponsgliomen (DIPG's), op neuroimaging gedefinieerd als tumoren met een pons epicentrum en diffuse intrinsieke betrokkenheid van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging.
  • Patiënten met hersenstamtumoren die niet aan deze criteria voldoen of die niet als typische intrinsieke ponsgliomen worden beschouwd, komen alleen in aanmerking als van de tumoren een biopsie is genomen en bewezen is dat ze + RB hebben en de volgende zijn volgens de classificatie van tumoren van de Wereldgezondheidsorganisatie van 2016: centraal zenuwstelsel: een anaplastisch astrocytoom (IDH-mutant, IDH-wildtype of NOS), glioblastoom (IDH-mutant, IDH-wildtype of NOS), diffuus middellijnglioom, H3 K27M-mutant of H3 K27M-negatief, diffuus astrocytoom (IDH-mutant, IDH wildtype of NOS).
  • Opmerking: Patiënten met juveniel pilocytisch astrocytoom, pilomyxoïd astrocytoom, pleomorf xanthoastrocytoom met of zonder anaplasie, gangliogliomen of andere gemengde gliomen zonder anaplasie komen niet in aanmerking.
  • Patiënten met diffuus intrinsiek hersenstamglioom (DIPG) kunnen worden ingeschreven zonder dat beschikbaar tumorweefsel nodig is voor bevestiging van de RB-eiwitstatus.
  • Bi-thalamische tumoren, biopsie en waarvan is vastgesteld dat ze een intacte RB hebben. Bi-thalamische tumoren waarvan geen biopsie is uitgevoerd, komen in aanmerking voor opname in de DIPG/bi-thalamische niet-gebiopteerde arm.
  • Hooggradig glioom (HGG)
  • Patiënten moeten histologisch zijn geverifieerd volgens de classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 2016: anaplastisch astrocytoom (IDH-mutant, IDH-wildtype of NOS), glioblastoma multiforme (IDH-mutant, IDH-wildtype of NOS), diffuus astrocytoom (IDH-mutant, IDH-wildtype of NOS)
  • AND RB positief genoteerd op immunohistochemie.
  • Patiënten met primaire ruggenmergtumoren komen in aanmerking. Patiënten met multifocale ziekte in de grote hersenen komen in aanmerking.
  • Patiënten met de diagnose oligodendroglioom of oligoastrocytoom komen niet in aanmerking.

• Prestatiestatus

  • Karnofsky > 50 % voor patiënten >16 jaar of Lansky > 50 voor patiënten < 16 jaar. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Voorafgaande therapie

  • Patiënten mogen geen eerdere therapie hebben ondergaan, behalve chirurgie, bestraling en/of steroïden.

• Vereisten voor bestralingstherapie

  • Patiënten bij wie DIPG is vastgesteld: afwijkingen in de radiotherapiedosis binnen 10% van de huidige standaarddosis (54 Gy) zullen worden besproken met de sponsor-onderzoeker om te bevestigen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek
  • Patiënten bij wie HGG is vastgesteld: afwijkingen in de radiotherapiedosis binnen 10% van de huidige standaarddosis (59,4 Gy) zullen worden besproken met de sponsor-onderzoeker om te bevestigen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
  • Patiënten bij wie primaire spinale tumoren zijn vastgesteld, afwijkingen in de radiotherapiedosis binnen 10% van de huidige standaarddosis (54 Gy) zullen met de sponsor-onderzoeker worden besproken om te bevestigen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
  • Timing van bestraling - bestralingstherapie moet uiterlijk 30 dagen na de datum van radiografische diagnose of definitieve operatie beginnen, afhankelijk van wat de laatste datum is.

• Orgel Functie

  • Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben die binnen 7 dagen na inschrijving voor het onderzoek is gedocumenteerd, zoals hieronder gedefinieerd:
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000 mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 (7 dagen niet ondersteund)
  • Hemoglobine ≥ 9g/dl (niet ondersteund) gedurende 7 dagen
  • Totaal bilirubine ≤ 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  • ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN voor leeftijd
  • Albumine ≥ 2 g/dl
  • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 of serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht.
• Zwangerschapsstatus Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Zwangerschapspreventie Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten tijdens het onderzoek een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 21 dagen na het stoppen van de behandeling
• Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.
• Geïnformeerde toestemming Ondertekende geïnformeerde toestemming volgens de richtlijnen van de instelling moet worden verkregen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige ziekte Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie) die het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of resultaten zou verstoren.
• Onvermogen om deel te nemen Patiënten die niet in staat zijn om terug te komen voor vervolgbezoeken of om vervolgonderzoeken te ondergaan die nodig zijn om de toxiciteit voor de therapie te beoordelen.
• Kreeg een radiosensitizer of een aanvullende adjuvante therapie tijdens bestralingstherapie.
• Patiënten met gedissemineerde ziekte van de wervelkolom komen niet in aanmerking en MRI van de wervelkolom moet voorafgaand aan inschrijving worden uitgevoerd als de behandelend arts gedissemineerde ziekte vermoedt.
• Epileptische aanvallen Patiënten die momenteel enzym-inducerende anti-epileptica krijgen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5 (EIAED's) zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies en die op een anti-epilepticum worden gehouden dat geen sterke inductor of remmer van CYP3A4/5 is, komen in aanmerking.
• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor Ribociclib of een van zijn hulpstoffen.

• Klinisch significante actieve hartaandoening, ongecontroleerde hartaandoening en/of voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
  • Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen binnen 12 maanden na screening
  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
  • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
  • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie
  • Hypertensie hieronder gedefinieerd:
  • Patiënten van 2-17 jaar moeten een bloeddruk hebben die ≤ 95e percentiel is voor leeftijd, lengte en geslacht op het moment van inschrijving.
  • Patiënten die ≥ 18 jaar oud zijn, moeten een systolische bloeddruk hebben die > 160 of diastolisch < 90 mm Hg is op het moment van inschrijving
  • Opmerking: Als een bloeddrukmeting voorafgaand aan registratie boven het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht ligt, moet deze opnieuw worden gecontroleerd en gedocumenteerd als ≤ 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht voordat de patiënt wordt ingeschreven.
• Onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z. onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF > 450 msec (met Fridericia's correctie). Allemaal zoals bepaald door screening-ECG (met behulp van de gemiddelde QTcF van ECG's in drievoud)

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel Ribociclib:

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pomelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Medicijnen met een smal therapeutisch venster en voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5
  • Medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen of torsades de pointes kunnen veroorzaken
  • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen.
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van niet-naleving van het medische regime.
• Bekende noodzaak van een grote operatie binnen 14 dagen na de eerste dosis Ribociclib. Gastrostomie, het inbrengen van een G-buis, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie en centrale veneuze toegang worden NIET als een grote operatie beschouwd.