Eine Phase-I/II-Studie mit Ribociclib, einem CDK4/6-Inhibitor, nach Strahlentherapie

Einschlusskriterien:

• Das Alter

  • Patienten, bei denen DIPG diagnostiziert wurde, müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts ≥ 12 Monate und ≤ 30 Jahre alt sein.
  • Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts für Patienten, bei denen HGG diagnostiziert wurde, ≥ 12 Monate und ≤ 21 Jahre alt sein.

• RB-Status

  • Diagnostische stereotaktische Biopsie: Patienten, bei denen DIPG diagnostiziert wurde, können sich vor Beginn der Strahlentherapie für eine stereotaktische Biopsie entscheiden.
  • Toxizitäten im Zusammenhang mit der Biopsie müssen abgeklungen sein, bevor mit der Strahlentherapie fortgefahren werden kann.
  • Das Screening auf Rb gilt für alle Patienten mit verfügbarem Gewebe, mit Ausnahme von Patienten, bei denen DIPG und Bithalamus-Tumoren diagnostiziert wurden.
  • Wenn die Resektion in einer externen Institution durchgeführt wurde, müssen zusätzlich zu den Rb-Tests MRT-Bewertungen zur Eignung und Behandlung im CCHMC durchgeführt werden.

• Tumor

  • Diffuses intrinsisches pontines Gliom (DIPG) Patienten mit neu diagnostizierten diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPGs), die in der Neurobildgebung als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und diffuser intrinsischer Beteiligung der Pons definiert sind, sind ohne histologische Bestätigung geeignet.
  • Patienten mit Hirnstammtumoren, die diese Kriterien nicht erfüllen oder nicht als typische intrinsische Pontin-Gliome angesehen werden, kommen nur in Frage, wenn die Tumoren biopsiert wurden und nachweislich + RB aufweisen und gemäß der Klassifikation der Tumoren der Weltgesundheitsorganisation von 2016 die folgenden sind zentrales Nervensystem: ein anaplastisches Astrozytom (IDH-Mutante, IDH-Wildtyp oder NOS), Glioblastom (IDH-Mutante, IDH-Wildtyp oder NOS), diffuses Mittelliniengliom, H3-K27M-Mutante oder H3-K27M-negativ, diffuses Astrozytom (IDH-Mutante, IDH-Wildtyp oder NEIN).
  • Hinweis: Patienten mit juvenilem pilozytischem Astrozytom, pilomyxoidem Astrozytom, pleomorphem Xanthoastrozytom mit oder ohne Anaplasie, Gangliogliomen oder anderen gemischten Gliomen ohne Anaplasie sind nicht geeignet.
  • Patienten mit diffusem intrinsischem Hirnstammgliom (DIPG) können aufgenommen werden, ohne dass verfügbares Tumorgewebe zur Bestätigung des RB-Proteinstatus benötigt wird.
  • Bitthalamus-Tumoren, biopsiert und mit intaktem RB. Bitthalamus-Tumoren, die nicht biopsiert wurden, können in den Arm mit DIPG/Bithalamus ohne Biopsie aufgenommen werden.
  • Hochgradiges Gliom (HGG)
  • Bei den Patienten muss gemäß der Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems von 2016 der Weltgesundheitsorganisation Folgendes histologisch verifiziert worden sein: anaplastisches Astrozytom (IDH-Mutante, IDH-Wildtyp oder NOS), Glioblastoma multiforme (IDH-Mutante, IDH-Wildtyp oder NOS), diffuses Astrozytom (IDH-Mutante, IDH-Wildtyp oder NOS)
  • UND RB-positiv in der Immunhistochemie festgestellt.
  • Patienten mit primären Rückenmarkstumoren sind geeignet. Patienten mit multifokaler Erkrankung innerhalb des Großhirns sind geeignet.
  • Patienten mit der Diagnose Oligodendrogliom oder Oligoastrozytom sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Performanz Status

  • Karnofsky > 50 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky > 50 für Patienten < 16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

• Vorherige Therapie

  • Die Patienten dürfen außer einer Operation, Bestrahlung und/oder Steroiden keine vorherige Therapie erhalten haben.

• Anforderungen an die Strahlentherapie

  • Patienten, bei denen DIPG diagnostiziert wurde: Jegliche Abweichungen in der Strahlentherapiedosis innerhalb von 10 % der aktuellen Standarddosis (54 Gy) werden mit dem Sponsor-Prüfarzt besprochen, um die Eignung vor der Aufnahme in die Studie zu bestätigen
  • Patienten, bei denen HGG diagnostiziert wurde: Jegliche Abweichungen in der Strahlentherapiedosis innerhalb von 10 % der aktuellen Standarddosis (59,4 Gy) werden mit dem Sponsor-Prüfarzt besprochen, um die Eignung vor der Aufnahme in die Studie zu bestätigen.
  • Patienten, bei denen primäre Wirbelsäulentumoren diagnostiziert wurden, werden mit dem Sponsor-Prüfarzt besprochen, um die Eignung vor der Aufnahme in die Studie zu bestätigen.
  • Zeitpunkt der Bestrahlung – Die Bestrahlungstherapie muss spätestens 30 Tage nach dem Datum der röntgenologischen Diagnose oder des endgültigen chirurgischen Eingriffs beginnen, je nachdem, welches Datum später liegt.

• Organfunktion

  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, die innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme in die Studie dokumentiert ist, wie unten definiert:
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000 mm3
  • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3 (nicht unterstützt für 7 Tage)
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (nicht unterstützt) für 7 Tage
  • Gesamtbilirubin ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN für das Alter
  • Albumin ≥ 2 g/dl
  • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht.
• Schwangerschaftsstatus Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Schwangerschaftsverhütung Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen während der gesamten Studie während der Einnahme des Arzneimittels und für 21 Tage nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
• Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Teilnahme an dieser Studie nicht zu stillen.
• Einverständniserklärung Es muss eine unterschriebene Einverständniserklärung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt werden. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Erkrankung Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht verwandten systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.
• Unfähigkeit zur Teilnahme Patienten, die nicht in der Lage sind, zu Folgeuntersuchungen zurückzukehren oder Folgestudien zu erhalten, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind.
• Erhalten eines Radiosensibilisators oder einer zusätzlichen adjuvanten Therapie während der Strahlentherapie.
• Patienten mit disseminierter Erkrankung der Wirbelsäule sind nicht teilnahmeberechtigt, und vor der Aufnahme muss eine MRT der Wirbelsäule durchgeführt werden, wenn der behandelnde Arzt eine disseminierte Erkrankung vermutet.
• Krampfanfälle Patienten, die derzeit enzyminduzierende Antiepileptika erhalten, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 (EIAEDs) sind. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, die weiterhin ein Antiepileptikum einnehmen, das kein starker Induktor oder Inhibitor von CYP3A4/5 ist, sind geeignet.
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Ribociclib oder einen seiner sonstigen Bestandteile.

• Klinisch signifikante aktive Herzerkrankung, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Dysfunktion in der Vorgeschichte, einschließlich einer der folgenden

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening bestimmt
  • Anamnese von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening
  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
  • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
  • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
  • Bluthochdruck wie unten definiert:
  • Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme einen Blutdruck von ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht aufweisen.
  • Patienten, die ≥ 18 Jahre alt sind, müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme einen systolischen Blutdruck von > 160 oder einen diastolischen < 90 mmHg haben
  • Hinweis: Wenn ein Blutdruckmesswert vor der Aufnahme über dem 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht liegt, muss er vor der Aufnahme des Patienten erneut überprüft und mit ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht dokumentiert werden.
• Unfähigkeit, das QTcF-Intervall auf dem EKG zu bestimmen (d. h. unlesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 ms (unter Verwendung von Fridericias Korrektur). Alle wie durch Screening-EKG bestimmt (unter Verwendung des mittleren QTcF von Dreifach-EKGs)

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn des Studienmedikaments Ribociclib nicht abgesetzt werden:

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pomelos, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen
  • Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
  • Medikamente, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
  • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel.
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Coumadin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes.
• Bekannte Notwendigkeit einer größeren Operation innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Ribociclib-Dosis. Gastrostomie, Einführung einer G-Sonde, ventrikulo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie und zentralvenöser Zugang gelten NICHT als größere Operation.